Цитогенетический ответ через 6 и 12 мес. Терапии гливеком в хронической фазе миелолейкоза:

Цитогенетический ответ клетки	Процент ответивших больных через 6 месяцев	Процент ответивших больных через 12 месяцев
Полный	16,5	27,8
Частичный	19	26,6
Малый	16,5	17,7
Отсутствие ответа	36,7	39,2
Появление дополнительных цитогенетических аббераций	1,3	3,8

В результате анализа установлено, что в группе больных с гематологической резистентностью час­тота БЦО на фоне лечения гливеком меньше, чем в группе больных с отсутствием или утратой цитоге­нетического ответа. Наибольшая частота БЦО отмечена в группе пациентов с непереноси­мостью IFN-. Различия между груп­пами статистически достоверны (р < 0,05). Следует отметить, что медиана заболевания в группе боль­ных с непереносимостью IFN- до начала лечения гливеком была меньше, чем в группе больных с гематологической/цитогенетической резистентно­стью.

В группе с цитогенетическим рецидивом (19 па­циентов) через 6 и 12 месяцев лечения гливеком отме­чено выраженное снижение количества клеток Ph'+ (< 35%) в 74 и 84% случаев соответственно. В наших наблюдениях длительность заболевания ме­нее 12 месяцев не оказалась определяющим фактором для получения БЦО, который был зарегистрирован лишь у 4 из 10 больных.

Для того чтобы оценить возможность выражен­ного подавления клона Ph'+ в поздней хрониче­ской фазе ХМЛ, мы проанализировали общеизве­стные клинико-гематологические параметры, ха­рактеризующие неблагоприятный ответ на тера­пию и учитываемые при составлении различных прогностических моделей прогрессирования ХМЛ с возможностью получения БЦО на фоне лечения гливеком. При проведении однофакторного анализа учитывали увеличение размеров селе­зенки (>5 см из-под края реберной дуги), увеличе­ние количества тромбоцитов до 500*10⁹/л, анемию (<120 г/л), увеличение количества бластных клеток в крови (>3%) и в костном мозге (>5%), количества базофилов (>7% в крови и >3% в костном мозге) и количества эозинофилов (>4% в крови). При однофакторном анализе данных признаков достовер­ных корреляций с БЦО не выявлено. Однако, раз­делив больных на группы по количеству этих при­знаков до начала лечения (0-1, 2 или >3), мы ус­тановили, что у пациентов, имеющих не более 1 не­благоприятного признака, частота БЦО через 6 мес. составила 53%, имеющих 2 признака - 27%, 3 и бо­лее - 11%. Таким образом, можно предположить, что при наличии у больных 2 признаков и более це­лесообразно увеличивать дозу гливека или комби­нировать с другими препаратами.

Лечение гливеком больные переносили удовле­творительно. Наиболее часто отмечались проявле­ния гематологической токсичности 1-2-й степени: нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500 в 1 мм³) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов не ниже 75*10⁹/л). При развитии гематологической токсичности 1— 2-й степени перерывы в лечении не делали. Соче­тание нейтро- и тромбоцитопении наблюдалось у 23 пациентов. Отмена гливека была связана с раз­витием нейтропении 3-й степени (абсолютное ко­личество нейтрофилов менее 1000, но выше 500 в 1 мм³). Тромбоцитопения 3-й степени (количество тромбоцитов менее 50, но выше 10*10⁹/л) опреде­лялась у 13 пациентов. Умеренная анемия (1-2-й степени - НЬ не ниже 100 г/л) отмечена у 9 паци­ентов, анемия 3-й степени (НЬ 80-100 г/л) - у 1 больной, никому из больных гемотрансфузии не проводились. Следует подчеркнуть, что через 12 месяцев частота цитопений уменьшилась. За время наблюдения серьезных осложнений, связанных с развитием нейтро- и тромбоцитопении, не отме­чено.

Все осложнения были преходя­щими, хорошо контролировались сопроводитель­ной терапией и практически требовали лишь вре­менной отмены препарата. Наибольшую проблему представляла гепатотоксичность, которая во время терапии выявлена у 7 (8,9%) пациентов. Развитие негематологической токсичности 3-й степени по­требовало временного прекращения приема препа­рата у 7 больных с последующим уменьшением до­зы гливека до 300 мг.

До последнего времени терапия препаратами IFN- в дозе 5 млн. МЕ/м² ежедневно в сочетании с малыми дозами цитозара (Ага-С) (20 мг/м²/сут. 10 дней каждого месяца) являлась наиболее эффективным стандартом терапии миелолейкоза. Как мы уже сообщали ранее, при ис­пользовании IFN- в сочетании с малыми дозами Ага-С и/или гидроксимочевины нам удавалось по­лучить БЦО в 28-37% случаев, и именно эти боль­ные составили группу наиболее благоприятного прогноза. Больные с резистентностью к тера­пии препаратами IFN-, имеющие более высокий риск прогрессирования заболевания, были вклю­чены в программу расширенного доступа к препа­рату гливек.

Анализ результатов терапии гливеком через 6 и 12 мес. показал, что он является безопасным и вы­сокоэффективным препаратом для лечения боль­ных в хронической фазе ХМЛ. Установлена воз­можность получения не только гематологической ремиссии (92,4%), но и частичной или полной эли­минации клеток BCR-ABL+ у 46,8 и 27,8% боль­ных через 12 мес. лечения. В значительной степени результаты терапии зависели от продвинутости лейкемического процесса на период включения. Наличие у больного 2 прогностически неблагопри­ятных признаков и более свидетельствовало о глу­боких изменениях гемопоэза и низкой вероятности достижения БЦО. Это вывод в свою очередь обу­словливает изменение терапевтического подхода у больных с неблагоприятными прогностическими признаками к началу терапии (возможно увеличе­ние дозы гливека или комбинация с цитостатическими препаратами). Полученные нами результаты несколько хуже, чем те, о которых сообщалось ра­нее: БЦО 60%, ПЦО 40%. Возможно, это связано с большей цитостатической нагрузкой, которую по­лучали наши больные.

Важно отметить, что в течение 12 мес. наблюде­ния полученные БЦО и ПЦО сохранялись у боль­шинства больных. Это свидетельствует о стабиль­ности полученного эффекта. Пока преждевремен­но говорить об увеличении выживаемости у боль­ных в хронической стадии ХМЛ с БЦО и ПЦО, по­лученными на фоне лечения гливеком. Однако на­блюдение за больными в фазе акселерации (про­гноз у них значительно хуже) свидетельствует о важности этого показателя: при получении БЦО выживаемость в течение года значительно выше (100% больных живы), чем при его отсутствии (22% больных умерли).

Результаты терапии гливеком в фазе акселера­ции и бластного криза хуже, чем в хронической фа­зе, однако они значительно превосходят эффектив­ность химиотерапии. По данным международного исследования II фазы, гематологические ремиссии были получены у 44% больных в фазе акселерации. БЦО отмечен у 20% больных, среди них пациенты с ПЦО составили 14%. Результаты терапии в группе больных в фазе акселерации, полученные в НИИ детской гематологии (Москва), превосходят результаты, полученные в международном иссле­довании. Это, вероятно, связано с включением большого количества больных, имеющих лишь один неблагоприятный признак, и увеличением дозы гливека до 600 мг. Через год от начала терапии в фазе акселерации живы 83,3% больных, из них 33,3% с БЦО.

Терапия в фазе бластного криза менее эффек­тивна: только у 51% больных, включенных в иссле­дование, удалось получить гематологическое улуч­шение, которое сохранялось более 4 нед. у 26% на­блюдавшихся. Цитогенетический ответ был выявлен у 26% больных, в том числе большой и полный у 13,5 и 5% пациентов соответственно. Проблема заключается не только в возможности получения ответа, но и в отсутствии стабильных результатов. По предварительным данным, боль­ные с лимфоидным и миелоидным бластным кри­зом по-разному отвечают на терапию гливеком. По нашим данным и по имеющимся в литературе со­общениям, у больных с миелоидным вариантом бластного криза дольше сохраняется ответ на тера­пию гливеком, чем на стандартную химиотерапию. У 7 из 21 боль­ного в фазе миелоидного бластного криза, достиг­шего гематологической ремиссии, ответ сохранял­ся 101-349 дней. С другой стороны, при лимфоидном бластном кризе или остром лимфобластном лейкозе (Ph'+) частота гематологических ремиссий одинакова (70%), однако продолжительность этих ремиссий короткая, 2—4 мес., что меньше, чем на фоне стандартной химиотерапии (медиана 8-9 мес.). Полученные результаты вполне объяснимы, исходя из концепции нестабильности генома в тер­минальной стадии ХМЛ. Анализ клинических на­блюдений позволяет предположить, что в терми­нальной стадии ХМЛ сохраняется лишь частичная зависимость гемопоэтических клеток от BCR/ABL тирозинкиназы, а наличие других генетических на­рушений обусловливает прогрессирование заболе­вания.

Поскольку все существующие методы лечения наиболее эффективны в ранние сроки после уста­новления диагноза, особый интерес представляют результаты международного рандомизированного исследования по оценке эффективности терапии IFN- в сравнении с монотерапией гливеком по 400 мг/сут. С июня 2000 по январь 2001 г. в ис­следование были включены 1106 больных ХМЛ с длительностью заболевания менее 6 мес. Больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по клинико-гематологическим параметрам (возраст, пол, количество тромбоцитов, бластных клеток и базофилов, размеры селезенки). При подведении итогов через 6 мес. выявлено, что полные гемато­логические ремиссии получены при терапии гливеком у 91% больных против 67% на фоне лечения ИФ-ос + Ara-С. ПЦО наблюдался в 9,7 раза чаще в группе получающих гливек по сравнению с груп­пой получающих комбинированную терапию (68 и 7% соответственно, р < 0,001). Через 12 мес. тера­пии частота БЦО практически не изменилась в обеих группах. Следует отметить не только боль­шую эффективность, но и лучшую переносимость терапии гливеком: через год лечение гливеком про­должали 90% больных, тогда как в группе больных, рандомизированных на введение IFN- + Ага-С, осталось лишь 30% пациентов. В группе комбини­рованной терапии отказались от ранее данного со­гласия на участие в исследовании 31% больных и 23% перешли на терапию гливеком из-за недоста­точной эффективности IFN-. Следует подчерк­нуть, что на фоне монотерапии гливеком было меньше больных с прогрессированием ХМЛ – 8 (1,4%) против 57 (10,4%) и развитием фазы акселе­рации и/или бластного криза - 6 (1,4%) против 26 (4,7%), чем при терапии IFN- + Ara-C. Выражен­ное увеличение частоты как гематологического, так и цитогенетического ответа, резкое замедление прогрессирования заболевания, а также улучшение качества жизни убедительно свидетельствуют о том, что в настоящее время гливек является препа­ратом выбора для лечения пациентов с недавно ди­агностированным ХМЛ.

Одной из серьезных проблем терапии гливеком ХМЛ, связанной с высокой стоимостью препарата, является необходимость его длительного постоян­ного приема, даже при получении ПЦО. Разработ­ка тактики ведения больных с учетом минимальной опухолевой массы - одна из проблем, которую ставят перед собой авторы данной работы.

Изучение патогенетической роли генов, вызы­вающих развитие опухоли, привело к разработке препаратов с действием, направленным на патоге­нетические процессы. Блокирование онкобелка, запускающего каскад биологических реакций, при­водящих к злокачественной трансформации кле­ток, обеспечивает гибель преимущественно пато­логического клона Ph'+, содержащего белок - продукт этого гена. Эффективность такого подхода в терапии гемобластозов продемонстрирована при использовании в клинической практике гливека, блокирующего тирозинкиназу (онкобелок), возни­кающую в результате хромосомной перестройки. Эффективность препарата преимущественно на ранних стадиях заболевания свидетельствует о том, что гливек целесообразно назначать в качестве те­рапии первой линии.