Клинико-гематологическая характеристика 79 больных в хронической стадии миелолейкоза до начала лечения гливеком:

У 10 больных продолжительность за­болевания составляла менее 1 года, следовательно, большинство пациентов находились в поздней хронической фазе, более чем у 1/3 больных длительность заболевания превышала 5 лет. У 4 че­ловек на предыдущих этапах лечения была проведена аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови. Ле­чение IFN- проводили всем больным, из них стандартные дозы IFN- (5 млн. МЕ/м²/сут.) получали 59 больных, а малые дозы (3-5 млн. ME через день в сочетании с химиотерапией) - 20 па­циентов. Следует отметить, что 10 больных после неудачной те­рапии IFN- в течение года получали только химиотерапию (гидроксимочевину, G-меркаптопурин, миелосан).

При исследовании кариотипа до начала лечения у всех боль­ных была выявлена транслокация (9,22).

Лечение больных проводилось в амбулаторных условиях. Гливек назначали больным не менее чем через месяц после от­мены препаратов IFN- и через 2 недели после отмены гидроксимочевины. Начальная суточная доза препарата составляла 400 мг (4 капсулы).

Лечение гливеком прерывали при развитии гематологиче­ской токсичности 3-й степени (гранулоцитов менее 1500 в 1 мл³, тромбоцитов менее 50 тыс. в мкл.).

Гематологический ответ больных в хронической фазе миелолейкоза через 6 и 12 месяцев терапии гливеком:

Ответ	Количество ответивших больных
	через 6 мес.	через 12 мес.
Полный	73(92,4%)	71 (89,9%)
Частичный	5(6,3%)	3 (3,8%)
Развитие бластного криза	1(1,3%)	4(5,1%)
Умерли	0	2

При восстановлении гематологи­ческих показателей (количество гранулоцитов в 1 мм³ больше1500, тромбоцитов больше 75 * 10⁹/л) менее чем через 3 недели, при­ем препарата возобновляли в прежней дозе. При длительном пе­рерыве в лечении или необходимости повторных перерывов в приеме препарата из-за развития токсичности дозу гливека уменьшали до 300 мг/сут. В дальнейшем при развитии токсич­ности дозу препарата не уменьшали, а делали перерывы в лече­нии. Доза гливека менее 300 мг является субтерапевтической, и назначение ее неэффективно.

Основанием для временной отмены препарата являлось раз­витие негематологической токсичности 2-й степени и более. После уменьшения признаков токсичности до 1-й степени и ме­нее прием препарата возобновлялся в начальной дозе. При раз­витии повторных эпизодов негематологической токсичности 2-й степени и более длительностью более 2 недель дозу гливека у больных, находящихся в хронической фазе ХМЛ, снижали до 300 мг. При развитии негематологической токсичности 3-й сте­пени и более прием гливека возобновляли в сниженной дозе (300 мг/сут.) после регрессии проявлений токсичности 1-й сте­пени и менее.

Отсутствие клинико-гематологической ремиссии было ос­нованием для увеличения дозы препарата до 600 мг, а у 2 боль­ных в дальнейшем до 800 мг/сут. (по 400 мг 2 раза в сутки).

Лечение осуществлялось под регулярным наблюдением за состоянием пациентов и лабораторными показателями. Клинико-гематологические и биохимические показатели определяли в течение первого месяца терапии еженедельно, в последующем – 1-2 раза в месяц. Динамическое цитогенетическое и морфоло­гические исследование костного мозга проводили до лечения, затем каждые 6 месяцев терапии. Лечение прекращалось при прогрессировании заболевания (развитии фазы акселерации или бластного криза).

Побочные эффекты различной степени тяжести оценивали по шкале NCI/NIH (Центр клинических исследований Нацио­нального института Канады по изучению рака).

Гематологическую ремиссию оценивали по количеству лей­коцитов периферической крови и выраженности органомегалии. Полная гематологическая ремиссия - уровень лейкоцитов менее 9*10⁹/л, полная нормализация лейкоцитарной формулы, количество тромбоцитов менее 350*10⁹/л, отсутствие спленомегалии. Частичная гематологическая ремиссия - уровень лейко­цитов менее 20*10⁹/л, персистирующая спленомегалия.

Цитогенетический ответ определяли по проценту выявляе­мых клеток Ph'+ в костном мозге. Полный цитогенетический ответ (ПЦО) - отсутствие клеток Ph'+, частичный цитогенети­ческий ответ (ЧЦО) - процент клеток Ph'+ не более 35%, ма­лый цитогенетический ответ - процент клеток Ph'+ от 26 до 90%, отсутствие цитогенетического ответа - более 90% клеток являются Ph'+. Полный и частичный цитогенетический ответ в сумме составляют большой цитогенетический ответ (БЦО).

Исследование кариотипа костного мозга проводили прямым методом и с применением равномерной и G-дифференцированной окраски. Наличие слитного гена BCR/ABL определяли методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). При наличии достаточного числа метафаз (> 15) оценка проводилась только по данным стандартного метода. При отсутствии доста­точного числа метафаз учитывали результаты FISH, поскольку корреляция между данными обоих методов составляет 0,95.

В процессе лечения гливеком общее состояние большинства больных значительно улучшилось. В хронической стадии ХМЛ в течение первого меся­ца терапии полная гематологическая ремиссия по­лучена у 89% больных. В связи с отсутствием пол­ной гематологической ремиссии через 3 мес. тера­пии доза гливека была увеличена до 600 мг у 3 боль­ных, что позволило в дальнейшем получить у них полный гематологический ответ. В целом через 6 и 12 мес. терапии полная гематологическая ремиссия сохранялась у 92,4% (п = 75) и 89,9% (п = 71) боль­ных соответственно. Следует отметить, что на фоне кратковременных перерывов в лечении из-за нерегулярного приема препарата у части боль­ных отмечался гематологический рецидив, кото­рый удалось компенсировать на период отсутствия препарата приемом гидроксимочевины. В дальней­шем показатели гемограммы полностью восстано­вились при возобновлении приема гливека в обыч­ной терапевтической дозе (400-600 мг). В настоя­щее время невозможно оценить стабильность ци­тогенетического ответа при прерывистом лечении гливеком.

Вы­раженное подавление клеток Ph'+ в костном мозге (<35% клеток Ph'+) отмечено у 43,1% больных че­рез 6 мес. и у 46,8% больных через 12 мес., т. е. в це­лом увеличение числа больных с БЦО незначитель­но. При этом следует отметить увеличение числа больных с ПЦО через 12 мес. с 16,5 до 27,8%.

При отсутствии стабильной гематологической ремиссии или цитогенетического ответа (>90% клеток Ph'+ в костном мозге) через 12 мес. лечения доза гливека была увеличена до 600 мг у 4 (8,9%) и 15 (19,1%) больных соответственно. У 2 пациентов из-за отсутствия стабильной гематологической ре­миссии доза гливека была увеличена с 600 до 800 мг. Развитие бластной трансформации диагно­стировано у 4 больных. Умерли 2 человека (1 - от бластного криза, 1 - от инфекционных осложне­ний).

В зависимости от критериев включения, т. е. от причин, которые обусловили неэффективность те­рапии IFN-, все больные были разделены на 3 группы: гематологическая резистентность/рефрактерность, цитогенетическая резистентность/рефрактерность и непереносимость препаратов IFN-.