Причины воспаления

Любой повреждающий агент (флогогенный фактор), который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать воспаление. К внешним относятся микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы); животные организмы (простейшие, черви, насекомые), химические вещества (кислоты, щелочи), механические (инородные тела, давление, разрыв) и термические воздействия (холод, тепло), лучевая энергия (рентгеновские, радиоактивные, ультрафиолетовые лучи), токсические металлы и т.д. К эндогенным относят факторы, возникающие в самом организме в результате другого заболевания. Например, воспаление может возникнуть как реакция на опухоль, желчные или мочевые камни, образовавшийся в сосудах тромб. Причиной воспаления могут стать комплексы антиген— антитело, если они фиксируются в каком-либо органе. Решающее значение, определяющее начало воспаления, его развитие и исход: повреждение от действия флогогенного агента (первичная альтерация); выброс из клеток и образование биологически активных веществ — медиаторов воспаления, освобождение и активация лизосомальных ферментов, действие их на биологические макромолекулы (вторичная альтерация); нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости стенки сосудов, экссудация; размножение клеток (пролиферация); ликвидация дефекта тканей.

СТАДИИ ВОСПАЛЕНИЯ

Общепринято выделять три стадии воспаления: 1. Стадия альтерации (повреждения): Первичная альтерация. Вторичная альтерация. Разрушение тканей с выделением каскадом медиаторов воспаления. 2. Стадия инфильтрации, экссудации и эмиграции. Сопровождается изменениями микроциркуляторного русла с повышением сосудистой проницаемости, экссудацией и эмиграцией лейкоцитов, фагоцитозом. 3. Стадия пролиферации и репарации: Пролиферация. Завершение воспаления. Сопровождается восстановлением ткани или образованием рубца.

Рис.2. Острая воспалительная реакция

Рис. 3. Механизмы развития острого воспаления (участие ПЯЛ и др. клеток по Дж. Х.Л. Плейфейер, Б.М. Чейн 2008)

Глава 2

Первичная альтерация. Первичная альтерация развивается в зоне действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим освобождением биологически активных веществ (БАВ), лизосомальных гидролитических ферментов, высокоактивных продуктов протеолиза (кининов) и липолиза (лейкотриенов-ЛТ и простагландинов-ПГ), а также активацией комплемента. Диффузия этих субстанций за пределы зоны первичной альтерации приводит к развитию вторичной альтерации. Этиологический фактор явился инициатором, пусковым механизмом процесса, а далее воспаление будет протекать по законам, свойственным ткани, органу, организму в целом. Вторичная альтерация. Действие БАВ, ионов водорода и гидролаз приводит к нарушениям обмена веществ, расстройствам кровообращения и лимфообращения в очаге воспаления. Известно более 100 эндогенных молекул, которые выполняют роль медиато­ров воспаления. Они по своему происхождению разделяются на три большие группы: 1) сенсорные нейропептиды. выделяющиеся из окончаний нервных воло­кон, участвующих в восприятии боли, 2) тканевые или клеточные. Клеточные медиаторы подразделяются на существующие и вновь образованные на фоне воздействия повреждающего фактора; 3) плазменные.

Сенсорные нейропептиды - субстанция Р, нейропептид Y, пептид гена, род­ственного кальцитонину, и пептид протеинового гена, выделяющиеся уже на пер­вой минуте после повреждения, оказывают мощное сосудорасширяющее дейст­вие, индуцируют репрессию молекул межклеточной адгезии на поверхности лей­коцитов и эндотелиальных клеток, способствуя тем самым эмиграции лейкоцитов. Под влиянием сенсорных нейроиептидов резко усиливается накопление в очаге воспаления нейтрофидов. макрофагов и лимфоцитов и значительно возрастает их функция. Активизируются тучные клетки. Освобождение БAB из тучных клеток происходит при их дегрануляции под влиянием лизосомальных ферментов.

Это энергозависимый процесс находится под контролем циклических нукдеотидовв - цАМФ и цГМФ. Увеличение содержания цАМФ в тучных клетках, ко­торое наблюдается при воздействие – адреномиметиков, ПГЕ2 и ингибиторов фосфодиэстазы - фермента, разрушающего цАМФ, ослабляет, а повышение концентрации цГМФ (холинергические вещества, ПГЕ2) усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них медиаторов воспаления (см далее).

В том числе гистамин относится к числу первых вазоактивных субстанций, появляющихся вскоре после повреждения тканей, и с которых начинается вся цепь событий, ха­рактеризующая воспаление и серотонин.

Кроме того активизируются ПЯЛ, выделяются катионные белки и нейтральные протеазы, кининообразующие протеазы, активные метаболиты кислорода, ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов выделяется практически всеми клетками участниками воспаления), липидные медиаторы (простагландины и лейкотриены- каскад арахидоновой кислоты, простациклины, тромбоксаны), цитокины (ИЛ1,6,8, ФНО).

Активизируется система комплемента, плазменные медиаторы воспаления (кинины активируются под влиянием XII фактора свертывания крови, который повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов).

Рис. 4. Инициация острого воспаления (участие клеток) (В. Войнов 2007)

КЛЕТКИ ВОСПАЛЕНИЯ

Макрофаги. Образуются из моноцитов в тканях. Участвуют в фагоцитозе. Синтезируют целый ряд БАВ: эстеразы, протеазы и антипротеазы; лизосомальные гидролазы — коллагеназа, эластаза, лизоцим, α-макроглобулин; монокины — ИЛ-1, колониестимулирующий фактор, фактор, стимулирующий рост фибробластов; антиинфекционные агенты — интерферон, трансферрин, транскобаламин; компоненты комплемента: С1, С2, СЗ, С4, С5, С6; дериваты арахидоновой кислоты: простагландин Е₂, тромбоксан А₂, лейкотриены. Активированные макрофаги синтезируют и свыделяют интерлейкин-1 (ИЛ-1). Он находит свои мишени (миоциты, синовиоциты, гепатоциты, костные клетки, лимфоциты, нейроциты). На мембранах этих клеток имеются специфические рецепторы, благодаря которым ИЛ-1 действует именно на них, а не на другие клетки. Действие ИЛ-1 универсально, т.е. срабатывает при любом инфекционном (воспалительном) заболевании, причем в самом начале, и таким образом дает сигнал указанным органам включиться в воспалительный (инфекционный) процесс. Характерные для ранних этапов заболевания симптомы (головная боль, боль в мышцах и суставах, сонливость, лихорадка, лейкоцитоз и увеличение содержания белков, в том числе иммуноглобулинов) объясняется именно действием ИЛ-1.

Стимулируют функцию макрофагов (моноцитов): Mg, Zn, P5P, малат, Бета каротин, В5, фолиновая кислота, вит.С, НАДН, масло печени акулы, карнитин, глютамин, сныть, астрагал, кошачий коготь. эхинацея, женьшень, желтокорень канадский, солодка, кукурма, мирра.

Угнетают: табак, Cu, Р5Р, SAM, глютатион, ацетил коэнзим А, глюкуроновая кислота, сера.

Нейтрофилы. Главная функция этих клеток — фагоцитоз. Из костного мозга они выделяются в кровь, эмигрируют из сосудов и в больших количествах скапливаются в воспаленной ткани. Их активное их размножение, и миграция, и фагоцитоз подвержены регулирующему влиянию БАВ. Действие их проявляется, только тогда, когда на клетках имеются рецепторы, специфически реагирующие с медиатором воспаления: гистамином, адреналином, глюкокортикоидами, гамма-глобулинами и т.д. В цитоплазме нейтрофилов имеется два типа гранул: первичные азурофильные (более крупные) — обычные лизосомы, вторичные, или специфические гранулы мельче содер­жащие: щелочную фосфатазу, лизоцим, лактоферрин, а также глюкозамингликаны и белки катионовой природы; в них не со­держится кислых гидролаз. В первичных гранулах содержатся кислые гидролазы, лизоцим, миелопероксидаза и катионные белки. Нейтрофилы, после выполнения своей функ­ции погибают. Они образуются из стволовых клеток — миелобластов в результате процесса прогрессирующей пролифе­рации (продолжительность 6 сут) и последующего процесса со­зревания (продолжительность тоже 6 сут), в ходе которого клетка лишается практически всех органелл. В костном мозге образуется депо нейтрофилов. Из костного мозга они выходят в кровоток. Из крови они поступают в ткани или фиксируются на поверхности кровеносных сосудов (соот­ношение 1:1). Полупериод их нахождения в крови—6—7 ч. Свои функции они осуществляют в тканях, где переживают еще около двух дней, а потом погибают.

Рис. 5. Эмиграция лейкоцитов в очаге воспаления (В. Войнов 2007)

Рис. 6 .Роль нейтрофилов при воспалении

Предполагают, что после двухдневного пребывания в тканях нейт­рофилы выходят на поверхность слизистых оболочек (прежде всего в пищеварительном тракте), откуда и выводятся из ор­ганизма. Более чем 90% необходимой энергии (в виде АТФ) нейтрофилы получают за счет анаэроб­ного гликолиза; роль аэробных путей в образовании АТФ не­значительна (приблизительно 10% глюкозы превращается в пентозофосфатном цикле как источнике НАДФ-Н). В ходе фагоцитоза скорость гликолиза (и увеличение образования лактата) повышается на 25—30%, а скорость реакций пентозофосфатного пути повышается в 10 раз.

Бактерицидные факторы нейтрофилов:

1. Увели­чение интенсивности дыхания (в 10—20 раз). Это, одна­ко, не направлено на активацию аэробных путей обмена суб­стратов. Кислород необходим для ряда реакций, приводящих к образованию соединений пероксидной природы (С1^_, I^-; Br-, атомарного О2, ОН- и Н₂0₂₎ с участием супероксиддисмутазы, каталазы, миелопероксидазы, с помощью которых нейтрофилы уничтожают фагоцитированные микроор­ганизмы.

Радикалы ОН- являются нестабильными, но крайне реак­тивными образованиями, которые реагируют практически со всеми органическими соединениями. Они возникают и в ходе процесса липопероксидации: под влиянием липооксигеназ из ненасыщенных жирных кислот образуются их пероксидеривы.

В цитоплазме нейтрофилов возникает избыток Н₂0₂, который необходимо устранить. Одну из возможностей для этого предоставляет глютатионпероксидаза.

н₂о₂ + 2GSH ↔GSSG + Н₂0

Восстановленная форма глютатиона (GSH) образуется в ре­зультате обратной реакции, катализируемой глютатионредуктазой.

2GSSG +2НАДФ+ 2Н+ ↔ 2НАДФ+ 4GSH

Избыток Н₂0₂ может быть устранен и в результате дейст­вия каталазы, но эта реакция идет при очень высоких концен­трациях Н₂0₂.

2Н₂0₂→ 2Н₂0 + 0₂

Рис.7.Роль нейтрофилов в процессе повреждения эндотелия

Рис. 8.Эффекты нейтрофилов

Рис. 9. Образование и функция реактивного кислорода по К. Смиту (2007).

НАДФН-оксидаза локализуется на поверхности цитоплазматической мембраны нейтрофилов, поэтому в результате ее действия большие количества 0₂-, Н₂0₂ и 1О₂ оказываются и в промежуточном веществе. В ходе фагоцитоза этот фермент становится частью внутренней поверхности фагосомы и продук­ты его активности выделяются в ее полость, где и оказывают свое бактерицидное действие. Избыток Н₂0₂ возникает в цитоплазме благодаря дисмутации 0₂- который проникает сюда из фагосом и межклеточного пространства.

Одной из немногих реакций синтеза, протекающих в нейтрофилах, является синтез фосфатидов, особенно во время фа­гоцитоза. Очевидно, это связано с восстановлением липидных компонентов мембран, утрачиваемых при фагоцитозе.

2. Высокой концентрацией Н+, возникающей при диссоциации конечного продукта анаэробного гликолиза— лактата. В течение нескольких минут фагоцитоза рН в фагосомах снижается до 4—5, что уже само по себе действует бакте­рицидно па некоторые микроорганизмы. С другой стороны, это создает оптимальные условия для действия гидролаз, находя­щихся в гранулах, которые устраняют погибшие микробные тела.

3. Лизоцим, т. е. аминополисахаридаза, который расщепляет полисахаридные цепи пептидогликанового слоя клеточной стенки.

4. Комплекс основных белков, называемый фагоцитином. Этот комплекс представляет собой смесь белков, действующих главным образом при низких значениях рН. Он реагируют с отрицательно заряженными группами, находящимися на поверхности микробных тел и способствующими натяжению мембраны в результате взаим­ного отталкивания. При блокировке этих групп мембрана те­ряет стабильность своей структуры.

5. Лактоферрин. Это белковая молекула, имею­щая высокое сродство к железу при низких значениях рН (в этом его отличие от трансферрина). Тонкий механизм дейст­вия неизвестен.

Все вышеперечисленные бактерицидные соединения не­ферментной природы локализуются в малых гранулах. Присут­ствующие там гликозамингликаны, очевидно, струк­туру, предназначенную для связывания основных белков тем же способом, что и гистамин.

Функция нейтрофилов обеспечивается рядом процессов: на­личие собственного движения, накопление на поверхности эн­дотелия в зоне воспаления, активное движение по направлению к микробам (хемотаксис), фагоцитоз, дегрануляция, бактери­цидное действие и растворение погибших микробов. Движение нейтрофилов в крови и особенно их миграция в очаг во­спаления происходит на основе хемотаксиса (общее биологическое явление, заключающееся в изменении положения их тела в пространстве, обусловлен­ное изменениями собственной подвижности под воздействием определенного химического сигнала (агента)). Хемотаксическим действием обладают фрагменты составляющих комп­лемента, главным образом СЗ_а и C5_B. C5в. Цитоплазматическая мембрана нейтрофилов содержит для него специальный рецептор, который после взаимодействия с ним индуцирует повышение проницаемости мембраны для К⁺, Na+ и Са²+ с увеличением содержания последнего иона в цитоплаз­ме. Как и у бактерий, после этого происходит метилирование определенного белка мембраны с последующей конденсацией актиновых волокон и их накопление в том полюсе клетки, ко­торый обращен в сторону движения. Кроме петидов — произ­водных комплемента, хемотаксические сигналы подает 12-гидрокси-5, 8, 10,14-эйкозотетраеновая кислота (ЭТЭК), являюща­яся продуктом окисления арахидоновой кислоты липооксигеназой. Она при агрегации тромбоцитов, но может возникать при любом процессе, при котором освобождается арахидоновая кислота, например, при лизисе мембран под влиянием компонентов комплемента. С этих же позиций можно объяснить и хемотаксическое действие расщепления коллагена (адгезия тромбоци­тов — ЭТЭК) или каликреина (продуцирование кининов и не­обратимое повреждение клеток — ЭТЭК). Все это указывает на то, что на поверхности мембраны нейтрофилов находятся рецепторы, способные трансформировать изменения импульсов в изменение направления движения. Нейтрофил всегда направляется к поврежденным, но никогда к погибшим клеткам. Действие нейтрофилов не всегда бывает таким успешным, как это было описано. В некоторых случаях нейтрофилам не удается элиминировать вредные агенты, более того, их действие приводит к гибели нейтрофилов Погибаю­щие нейтрофилы становятся источником эндогенного пирогенна.

Стимулируют функцию нейтрофилов: I, Br, Cl, Se, Zn, Вит А.Е, С, В3,П5Ф,Mg, Cu, карнитин, глутамин. таурин. аденозилкабаламин, фолиевая кислота NAC, аденозилкабаламин, кведцертин, кукурма, имбирь, горчица, эхинацея.

Угнетают: сахароза, фруктоза, глюкоза, медь, П-5-Ф, SAM (Mg , ATФ), глютатион, Вит В5, глюкуроновая кислота, сера.

Эозинофилы. На наружных мембранах имеются рецепторы для комплемента, иммунных комплексов, содержащих IgE, IgG. Из ферментов следует упомянуть гистаминазу и арилсульфатазу В. Важную роль играет большой катионный белок, который способен нейтрализовать гепарин, повреждать личинки ряда паразитов. Миграция и активация эозинофилов происходит под влиянием комплемента (С5а и С5—С7), пептидов тучных клеток, ПГД, веществ, продуцируемых гельминтами.

Стимулируют функцию эозинофилов: Mg, Cu, Zn, Fe,ГАМК,П5Ф, таурин, глицин, кукурма, имбирь, горчица, хрен, косточка дикой яблони, арбуз.

Угнетают: Гинко-билоба, фолиновая кислота, П5Ф, Вит В2 (ФАДН2), В3 (НАДН), Zn.

Тромбоциты. Самые постоянные и самые универсальные участники воспаления. В них содержатся вещества, влияющие на проницаемость сосудов, на их сократимость, на рост и размножение клеток, а главное — на свертываемость крови.

Табл. 1. Клетки, участвующие в воспалении

Название клеток	Вырабатываемые и секретируемые вещества	Участие в воспалении
Макрофаги:	Интерлейкин-1,	Фагоцитоз
фиксированные	ферменты	Кооперация с другими клетками воспаления. Действие на фибробласты, лимфоциты, гепатоциты, нейроны
подвижные	интерферон
печеночные	фрагменты комплемента
легочные	простагландины
селезеночные	ингибиторы протеаз
Тучные клетки	Гистамин, фактор хемотаксиса эозинофилов, гепарин, фактор активации тромбоцитов, медленно реагирующая субстанция	Выработка биологически активных веществ
Нейтрофилы	Фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, ферменты, антимикробные факторы	Хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксическое действие
Эозинофилы	Гистаминаза, арилсульфатаза, большой катионный белок	Деградация гистамина, лейкотриенов
Тромбоциты	Простагландины, тромбоксан, лейкотриены; тромбоцитарный фактор роста, фактор проницаемости, катионные белки, серотонин, гистамин, гидролазы, адреналин	Агрегация, свертывание крови
Лимфоциты Т и В	Интерлейкины, лимфокины, иммуноглобулины	Иммунитет, киллерное действие
Фибробласты	Коллаген, гликозамингликаны, фибронектин	Миграция, пролиферация, созревание; восстановление дефекта

Тучные клетки (лаброциты). Происходят из базофилов в тканях. При повреждении они выбрасывают содержащиеся в их гранулах гистамин и гепарин. А так как эти клетки в большом количестве располагаются по краям сосудов, то и действие указанных веществ проявляется прежде всего на сосудах (гиперемия). Макрофаги и лаброциты находятся в тканях постоянно (клетки-резиденты). Другие клетки воспаления проникают в зону воспаления со стороны (клетки-эмигранты). К ним относятся полиморфно-ядерные нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты. Стимулируют функцию базофилов: аллергены, гистидин, Р5Р, Mg, Zn.

Ингибируют: Mg, Zn, Cu, АТФ, Витамин Е, В5,каротиноиды, SAM, Лютеин (зеаксантин),кверцетин, гесперадин, глютатион, глюкуроновая кислота, сера, черника. Лимфоциты. Эти клетки играют роль при любом воспалении, особенно при иммунном. Фибробласты. Действие фибробластов проявляется в последней стадии процесса, когда в очаге воспаления увеличивается число этих клеток, оживляется синтез в них коллагена и гликозамингликанов.

Рис.10. Тучная клетка, биохимические функции

Рис. 11. Фагоцитоз (общие сведения, недостаточность) (В. Войнов 2007)