4

ТЕМА: ВЗАИМОСВЯЗЬ И РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССОВ.

ЛЕКЦИЯ: РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

ПЛАН

1. Регуляция обменных процессов

2. по интенсивности потока метаболитов;

3. по направлению потока вещества;

4. по времени.

5. Регуляция метаболизма на уровне клеток

6. Механизмы неспецифической регуляции клеточного метаболизма

7. Изменение концентрации соединений в среде, окружающей клетку.

8. Изменение температуры

9. Специфические механизмы регуляции метаболизма клеток

10. Изменение активности ферментов

11. аллостерической модуляции,

12. ковалентной модификации,

13. белок-белкового взаимодействия.

14. конкурентное и неконкурентное ингибирование

15. Изменение количества фермента

16. Изменение проницаемости клеточных мембран

Живая система существует в условиях постоянного воздействия различных возмущающих факторов, вызывающих изменения в ходе метаболических процессов. Поэтому любой живой организм может существовать лишь при наличии у него эффективных механизмов регуляции собственного метаболизма, своевременно корректирующих возникающие изменения и обеспечивающих устойчивость всей системы, ее жизнеспособность.

Регуляция обменных процессов должна осуществляться по трем основным параметрам:

• по интенсивности потока метаболитов;

• по направлению потока вещества;

• по времени.

Регуляция метаболизма по интенсивности потока метаболитов крайне важна при переходе органов и тканей или организма в целом от одного функционального состояния к другому. Так, при переходе человека из состояния покоя к высокой физической активности (например, старт спортсмена–спринтера) расход энергии возрастает в десятки раз, что сопровождается и резким ускорением метаболических процессов, обеспечивающих выработку необходимых количеств энергии.

Преобладающее направление использования того или иного метаболита определяется также функциональным состоянием органа, ткани или организма в целом. Так, например, ацетил-КоА в условиях высокой функциональной нагрузки будет использоваться как "энергетическое топливо", окисляясь в цикле Кребса. В состоянии покоя - как исходный субстрат для синтеза высших жирных кислот с их последующим включением в резервные триглицериды.

Поток метаболитов по сопряженным метаболическим путям должен быть скоординирован во времени.Так, активация процессов трансдезаминирования, являющаяся непременным условием активации глюконеогенеза, сопровождается увеличением продукции аммиака, который необходимо обезвредить, переводя его в мочевину. Таким образом, работа всех 3 процессов: глюконеогенеза из аминокислот, трансдезаминирования и синтеза мочевины должна быть синхронизированной.

Все регуляторные механизмы, работающие в организме можно разделить на два уровня:

1. Механизмы, обеспечивающие регуляцию на уровне отдельных клеток, или внутриклеточные регуляторные механизмы.

2. Механизмы, обеспечивающие регуляцию обменных процессов на уровне целого организма — надклеточные регуляторные механизмы.

Каждый из этих уровней может быть разделен на подуровни. Так, в рамках внутриклеточного уровня регуляции могут быть выделены подуровни:

• подуровень отдельных химических реакций,

• подуровень метаболических путей,

• подуровень клеточных органелл,

• подуровень сети метаболических путей.

А надклеточный уровень регуляции может быть разделен на подуровни:

• подуровень ткани

• подуровень определенного органа

• подуровень системы органов

• подуровень целого организма.

Регуляция метаболизма на уровне клеток

Регуляторные механизмы, работающие на уровне клеток можно условно разделить на механизмы специфической и неспецифической регуляции их метаболизма.

Механизмы неспецифической регуляции клеточного метаболизма основаны на действии факторов, изменяющих активность многих ферментов, и влияющих на уровень клеточного метаболизма в целом.

К механизмам неспецифической регуляции могут быть отнесены:

• изменение концентрации соединений в среде, окружающей клетку. Так, концентрация глюкозы в крови, а соответственно, и в межклеточной жидкости, может изменяться в норме в 2 раза, содержание жирных кислот — в несколько раз, а содержание ацетоновых тел при голодании может возрастать в десятки раз. Увеличение концентрации субстратов приводит к повышению скорости ферментативных реакций и увеличению потока метаболитов по соответствующим метаболическим путям. Собственно именно на этот эффект рассчитывают медики, вводя парентерально раствор глюкозы ослабленным больным.

• изменение температуры тела при различных заболеваниях может достигать 41°С, т.е. повышаться на 4–5°С, что увеличивает скорость ферментативного катализа минимум в 1,5 раза. Следствием этого будет интенсификация обменных процессов.

Снижение температуры, наоборот, приводит к замедлению метаболизма, что используется иногда в хирургии при проведении операций на органах с временным отключением в этих органах кровообращения. Замедление метаболизма в клетках, тканях или органах в условиях пониженных температур используется при консервации органов с целью их последующей пересадки.

Специфические механизмы регуляции метаболизма клеток.

К более специфическим механизмам регуляции клеточного метаболизма относятся:

1. Изменение активности ферментов;

2. Изменение количества ферментов;

3. Изменение проницаемости клеточных мембран.

Изменение активности ферментов

Изменение активности имеющихся в клетке ферментов относится к механизмам экстренной или срочной регуляции метаболизма, поскольку метаболический ответ клетки формируется на базе уже имеющихся в клетке ферментов.

Второй важной особенностью этих механизмов является обратимость их действия, что крайне важно для возврата клетки к исходному состоянию. Ферменты, активность которых может изменяться в зависимости от потребности клеток, получили название регуляторных ферментов.

Изменение активности регуляторных ферментов может происходить в клетке с участием трех основных механизмов:

• аллостерической модуляции,

• ковалентной модификации,

• белок-белкового взаимодействия.

Аллостерическая модуляция

При аллостерической модуляции регуляторный фермент имеет в своей структуре один или несколько аллостерических центров, способных высоко избирательно взаимодействовать с низкомолекулярными соединениями — аллостерическими модуляторами за счет слабых взаимодействий.

В результате этого взаимодействия изменяется конформация белка-фермента, в том числе несколько изменяется и структура активного центра, что сопровождается изменением эффективности катализа.

Связывание легко обратимо: при снижении концентрации модулятора в среде окружения,комплекс фермент-модулятор диссоциирует и фермент восстанавливает свою исходную конформацию, а, следовательно, и каталитическую активность.

В качестве аллостерических модуляторов в клетке выступают обычно промежуточные метаболиты или конечные продукты того или иного метаболического пути.

• Наиболее часто встречается ингибирование по принципу отрицательной обратной связи или ретроингибирование. В этом случае конечный продукт метаболического пути ингибирует активность регуляторного фермента, катализирующего одну из начальных реакций того же метаболического пути:

• Второй вариант - активация предшественником. В этом случае один из промежуточных метаболитов, образующихся в начале метаболического пути, выступает в качестве активатора того или иного фермента, катализирующего одну из конечных реакции того же самого метаболического пути: