Билеты экзамен / Bilet_7

Билет 7

1. Эффекторная активность цитотоксических Т-клеток, апоптоз клеток-мишеней

*Цитотоксические Т-лимфоциты (Тс) — CD8+ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи цито-литического белка — перфорина. Взаимодействуют с молекулой МНС класса I в плазматической мембране клетки-мишени.

*Многие возбудители заболеваний находятся внутри поражённых клеток вне досягаемости для гуморальных факторов иммунитета (таких, как антитела). Чтобы справиться с внутриклеточными паразитами, возникла обособленная система клеточного приобретённого иммунитета, основанная на функционировании T-киллеров.

Т-киллеры непосредственно контактируют с повреждёнными клетками и разрушают их. ,

В отличие от NK-клеток, T-киллеры специфически распознают определённый антиген и убивают только клетки с этим антигеном. Существуют десятки миллионов клонов T-киллеров, каждый из которых «настроен» на определённый антиген. (Рецептор T-лимфоцитов структурно отличается от молекулы мембранного иммуноглобулина — рецептора B-лимфоцитов).

Клетки клона начинают размножаться при попадании соответствующего антигена во внутреннюю среду организма после активации Т-киллеров Т-хелперами. T-лимфоциты могут узнать чужеродный антиген только в том случае, если он экспрессирован на поверхности клетки.

Они узнают антиген на поверхности клетки в комплексе с клеточным маркером: молекулами MHC класса I.

В процессе распознавания поверхностного антигена цитотоксический T-лимфоцит вступает в контакт с клеткой-мишенью и в случае обнаружения чужеродного антигена уничтожает ее до начала репликации. Кроме того, он продуцирует гамма-интерферон, который ограничивает проникновение вируса в соседние клетки.

*Большинство цитотоксических T-клеток относится к субпопуляции CD8+ и распознает антиген, презентированный в ассоциации с молекулами MHC класса I, но меньшая их часть (примерно 10 %), относящаяся к субпопуляции CD4+, способна распознавать антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II.

! Опухолевые клетки, лишённые MHC I, Т-киллерами не распознаются.

*Активированные Т-киллеры убивают клетки с чужеродным антигеном, к которому имеют рецептор, вставляя в их мембраны перфорины (белки, образующие широкое незакрывающееся отверстие в мембране) и впрыскивая внутрь токсины (гранзимы).

! В некоторых случаях Т-киллеры запускают апоптоз заражённой клетки через взаимодействие с мембранными рецепторами.

*После прикрепления NK-клетки к клетке-мишени с помощью соответствующих рецепторов в клетку поступает достаточно сильный активационный сигнал, и она отвечает дегрануляцией.

В месте межклеточного контакта выделяются перфорини грэнзимы, которые вызывают апоптоз клетки-мишени(аналогично CD8+ЦТЛ).

В отличие от CD8+ЦТЛ, синтезирующих TNF-β (лимфотоксин), NK-клетки продуцируют TNF-α, который также содержится в секреторных гранулах и может индуцировать апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы к этому цитокину.

Возможна также прямая клеточная цитотоксичность, не опосредованная действием цитокинов. Она обусловлена тем, что NK-клетки содержат на своей поверхности Fas-лиганд (мембраносвязанная форма TNF) и легко индуцируют апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих на своей поверхности Fas-рецепторы.

2. Классификация вторичных иммунодефицитов (по происхождению, по клиническим синдромам, по локализации дефекта, по компенсации). Принципы диагностики и терапии.

1. По происхождению.

ВИД разделяют на индуцированные, приобретенные и спонтанные.

Индуцированные – нарушения иммунных ответов возникают в результате конкретных причин: проведения полостных операций, рентгеновского облучения, цитостатической терапии, травм, ожогов, или развиваются вторично по отношению к основному заболеванию, на фоне диабета, заболеваний печени, почек, опухолей.

Приобретенные – собственно клетки иммунной системы становятся мишенью для инфекционных агентов. Пример: синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), при котором вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает CD4+Т-лимфоциты, что приводит к нарушениям клеточного иммунного ответа на экзоантигены.

Спонтанные - характеризуются отсутствием причины, способной вызвать нарушения иммунного ответа. Возможно, спонтанные ВИД инициируются оппортунистическими (условно-патогенными) микроорганизмами. Клинические формы спонтанных ВИД проявляются в виде хронических, часто рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта, глаз, кожи, мягких тканей. В количественном отношении, спонтанные ВИД являются доминирующими среди прочих иммунодефицитов.

2. По клинической характеристике.

По выраженности клинических проявлений выделяют манифестные (клинически выраженные) и малые (минорные) формы ВИД. В клинической структуре также могут быть выделены следующие синдромы:

- инфекционный;

- энтеропатический;

- аллергический;

- аутоиммунный;

- лимфопролиферативный.

Инфекционный синдром является ведущим и характеризуется тяжёлыми гипертоксическими или затяжными, хроническими, рецидивирующими или повторными неэпидимическими инфекциями. При лабораторном исследовании каждый клинический синдром характеризуется собственным алгоритмом иммунологических нарушений.

К нозологическим формам, за которыми скрываются ВИД, относятся:

• Частые респираторные инфекции и хронические очаги в носоглотке

• Рецидивирующий фурункулёз

• Дисбиозы любой локализации, реактивация условно-патогенных микробов

• Герпесвирусные инфекции

• Невынашивание беременности

3. По локализации иммунологического дефекта, установленного в лабораторном исследовании.

ВИД могут быть дифференцированы по результатам лабораторных исследований с выделением ведущего дефекта в иммунных ответах и естественном иммунитете:

1) нарушения комбинированного типа (клеточно-гуморальные);

2) преобладание Т-клеточных изменений со стороны субпопуляций лимфоцитов с фенотипом СD3+, СD4+, СD8+ и т.д. В результате нарушений количества Т-лимфоцитов и их функций повышается риск активации оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патогенными микробами с внутриклеточным паразитизмом.

3) преобладание гуморальных нарушений в форме нарушения пролиферации CD22+ В-лимфоцитов, синтеза специфических антител (IgM, IgG, IgA, sIgA). В таких случаях повышается риск развития инфекций, вызванных внеклеточно паразитирующими бактериями (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки и т.п.);

4) преобладание изменений факторов врожденного иммунитета: фагоцитоз, комплемент, NK-клетки и т.п. а также нарушение продукции цитокинов или экспрессии цитокиновых рецепторов.

4.2.3. Диагностика вторичных иммунодефицитов

Диагностика ВИД складывается на основе иммунологического анмнеза, клинического осмотра, иммунологических и других исследований.

• Сбор иммунологического анамнеза ориентирован:

1. На выявление у пациента:

1) упорно рецидивирующих вирусных, бактериальных, грибковых инфекций

2) перенесенных генерализованных или тяжелых форм вирусных или бактериальных инфекций;

3) нарушений микробиоциноза кожи, открытых или закрытых слизистых, в том числе дисбактериоза кишечника;

4) бессимптомного носительства пациентом на коже, слизистых, во внутренних органах патогенной флоры

5) бактериальных осложнений после перенесенных травм, ожогов, полостных операций.

2. На оценку особенностей вакцинального иммунитета пациента:

1) сформирован ли специфический иммунитет к инфекциям, против которых прививался пациент;

2) отмечалась ли заболеваемость теми инфекциями, против которых был привит пациент;

3. На оценку особенностей перенесенных детских инфекций, т.е. были ли случаи повторных заболеваний детскими инфекциями.

4. На проявление аллергических реакций или заболеваний в течение жизни.

5. На выявление особенностей анамнеза, указывающих на аутоиммунные расстройства.

6. На особенности наследственного анамнеза.

При сборе анамнеза у детей дополнительно выясняют:

1) материнский анамнез до беременности и родов,

2) во время беременности и родов;

3) послеродовой;

Согласно стандартам диагностики и лечения основного заболевания и сопутствующей патологии при ВИД проводятся:

• Обязательные лабораторные анализы, включая микробиологические.

• Инструментальные.

• Консультации специалистов.

При установлении клинико-иммунологического диагноза ВИД, решается вопрос о целесообразности назначения комбинированной терапии с включением иммунотропных лекарственных средств.

7.Препараты иммуноглобулинов, показания к применению, противопоказания

1-е поколение: Иммуноглобулин человека, Иммуновенин

2-е поколение: Сандоглобулин, Хумаглобин, Интраглобин

3-е поколение: Пентаглобин, Габриглобин

4-е поколение: Гамимун Н, Октагам

Показания к применению: Первичные и вторичные иммунодефициты (сепсис, тяжёлые инфекции) – заместительная терапия, Невынашивание беременности, Аутоиммунные болезни.

Октагам:

Показания -Синдромы первичных иммунодефицитов с недостаточностью антител, вторичная гипогамма-глобулинемия при лимфолейкозе и миеломной болезни, трансплантация костного мозга

Противопоказания Повышенная чувствительность, особенно при наличии аутоантител к IgA

Побочные эффекты Гриппоподобный синдром, различные расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем, кожная сыпь.