Билеты экзамен / Bilet_4

Билет 4

1. Нейроэндокринная регуляция иммунных ответов

Иммунная система при всей своей автономности находится под контролем эндокринных и нервных воздействий . Влияние гормонов и медиаторов вегетативной нервной системы реализуется через их

взаимодействие со специфическими рецепторами клеток иммунной системы. Эти факторы могут влиять на иммунную систему также через клетки стромы лимфоидных органов. Известны десятки рецепторов клеток иммунной системы для гормонов и нейроэндокринных факторов.

Глюкокортикоиды- как противовоспалительные факторы.

Под их противовоспалительным действием понимают и ингибирующее действие на факторы врожденного иммунитета, включая макрофаги и другие миелоидные клетки.

В физиологических концентрациях эти гормоны подавляют пролиферацию лимфоцитов, но, по-видимому, способствуют их дифференцировке, а в фармакологических дозах вызывают

апоптотическую гибель лимфоцитов и их перераспределение в организме, в

частности, усиливая эмиграцию тимоцитов из коры тимуса в костный мозг.

При иммунном ответе гормоны коры надпочечников :

-подавляют активацию лимфоцитов,

-блокируют межклеточные взаимодействия,

-ослабляют секрецию IL-2 и других цитокинов.

Особое значение имеет способность глюкокортикоидов вызывать апоптоз покоящихся лимфоцитов.

Лимфоциты различаются по чувствительности к этому эффекту кортизола, образуя ряд с убывающей чувствительностью:

кортикальные тимоциты > В-центрбласты > прочие В-лимфоциты > зре-

лые Т-лимфоциты.

Стадии развития лимфоцитов, для которых характерна повышенная чувствительность к индукции апоптоза глюкокортикоидами, соответствует периодам селекции — при формировании антигенраспознающего репертуара Т-клеток в тимусе и отборе клонов В-лимфоцитов с наибольшим сродством к антигену после гипермутагенеза. Периоды высокой кортизончувствительности соответст-

вуют низкому уровню экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL. Верхний предел физиологических колебаний уровня кортизола в крови составляет около 1 мкмоль/л. При такой концентрации этот гормон может вызвать апоптоз лимфоцитов на чувствительной стадии их разви-

тия (при селекции).

Внутри тимуса источником глюкокортикоидов могут быть эпителиальные клетки, продуцирующие прегненолон, который можетлокально метаболизироваться до гидрокортизона.

Половые стероиды действуют аналогично, т.е. снижают число лимфоцитов и их активность, но слабее, чем глюкокортикоиды. Кроме того, половые стероиды в большей степени влияют на эпителиальные клетки тимуса.

Андрогены и эстрогены в значительной степени обусловливают возрастную инволюцию тимуса. Их влияние на строму тимуса в начале периода полового созревания рассматривают как отправную точку инволюции этогооргана.

Андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на иммунную систему, чем

эстрогены. Это выражается в большей массе лимфоидных органов и более высокой иммунной активности у женщин по сравнению с мужчинами.

Однако эстрогены сильнее подавляют активность регуляторных Т-клеток, что служит одной из причин большей вероятности развития аутоиммунныхзаболеваний у женщин.

Тироксин усиливает как пролиферацию, так и дифференцировку лимфоцитов.

стимулирующая роль соматотропного гормона и инсулина в становлении иммунной системы и в развитии иммунногоответа. Нередко соматотропный гормон относят к цитокинам, поскольку

его рецептор принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов. Этот гормон может оказывать прямое митогенное действие на Т-лимфоциты.

К факторам роста лимфоцитов относят также инсулин и инсулиноподобный фактор роста.

Нейропептиды VIP ( вазоактивный пептид) и субстанция Р участвуют в регуляции и реализации аллергических процессов — VIP расслабляет гладкую мускулатуру и служит антагонистом

гистамина, а субстанция Р вызывает сокращение гладких мышц.

гормоны тимуса,

которые также принадлежат к нейропептидам. К ним относят :

тимозины(прежде всего α1-тимозин),

тимопоэтины

и Zn-связывающий нонапептид- тимулин.(в тимусе)

Ослабление выработки гормонов тимуса приводит к снижению способности Т-лимфоцитов секретировать IL-2 и отвечать пролиферацией на активирующие стимулы.

Секреция гормонов тимуса находится под контролем нетимусных гормонов — глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены подавляют ее, а пролактин, соматотропный гормон и прогестерон — усиливают

IL-1 и IFNα усиливают продукцию тимулина.

Лимфоциты имеют В2-адренергические рецепторы и воспринемают сигналы соответствующих медиаторов (НА и нейроксина)

ПР:

Гиперответ на экзоАГ- реакции гиперчувствительности-аллергии.

АИ заболевания

При гипертиреозе

При СД-иммунологическая недостаточно

2. Первичные иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета и комбинированные дефекты (ТКИН, синдромы Луи – Барр, Вискота - Олдрича).

Комбинированные формы иммунодефицитов, включая тяжёлую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), и Т-иммунодефициты проявляется с рождения или первых месяцев жизни в форме особо тяжёлой неуправляемой септической инфекции, кандидоза, интерстициальных пневмоний, герпесвирусных инфекций, гипотрофии и др.

Описано несколько молекулярных аномалий, наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики).

Характеризуется лимфопенией, снижением количества CD3+ Т-клеток, в меньшей степени CD19+ В-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности.

Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаях Т-лимфоциты не экспрессируют HLA-антигены I и II - “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствии HLA II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция).

Прогноз чаще неблагоприятен, если не проводится трансплантация костного мозга.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

Отмечается наличие мозжечковой атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктазиями сосудов склер и лица в сочетании с иммунологическими дефектами.

Наблюдаются поражения функции мозжечка (с последующей его атрофией), а также подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий мозга и за счет этого часто встречаются пирамидные расстройства.

Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, синдромы паркинсонизма и вегето-сосудистые расстройства.

Часто отмечаются вяло текущие пневмонии, которые заканчиваются развитием ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов.

Больные отстают в физическом развитии. Выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, лимфатического аппарата кишечника.

В иммунограмме отмечается:

• снижение В-лимфоцитов с Fc-рецепторами к иммуноглобулинам,

• низкий ответ в РБТЛ,

• отсутствие IgA.

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. У больных выявляются спонтанные хромосомные разрывы, нарушения механизмов репарации ДНК, молекулярная аномалия в 11 хромосоме.

Лечение: антибиотики, симптоматическое.

Синдром Вискотта - Олдрича

как семейный Х-сцепленный синдром, проявляется у мальчиков с раннего возраста.

Характерна триада симтомов:

1) склонность к рецидивирующим и хроническим инфекциям дыхательной системы и ЛОР-органов,

2) геморрагический синдром в связи с тромбоцитопенией,

3) атопический дерматит с экземой.

Отмечаются гипофункция тимуса, снижение гемоглобина и эритроцитов, эозинофилия, снижение и дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, снижение содержания АТФ).

Характерны петехии, кровоизлияния из слизистых оболочек. Поражения кожи носят упорный рецидивирующий характер. Часто отмечаются злокачественные новообразования.

В иммунограмме

• снижается IgМ при нормальном уровне IgG,

• повышении IgА и IgЕ.

Основой дефекта является мутация гена WASP и других генов, нарушение цитоскелетона стволовых клеток. Прогноз чаще неблагоприятный.

Лечение: трансплантация костного мозга, иммуноглобулины, антибиотики, контроль кровотечения.

3. Иммуноблоттинг, цель, принцип, применение.

Иммуноблот (Вестерн-блот) применяется для идентификации конкретного антигена в смеси разных антигенов (например, ВИЧ).

• Первоначально смесь белков (антигенов) разделяется в полиакриламидном геле,

• затем белки с гелем электрофоретически переносятся на нитроцеллюлозную мембрану.

• В электрическом поле эти белки, покрытые отрицательно заряженным натрия додецил сульфатом (SDS), мигрируют к положительному электроду, на котором находится нитроцеллюлозная мембрана.

• Нитроцеллюлоза связывает любой белок, с которым она приходит в соприкосновение, поэтому она захватывает все мигрирующие белки.

• Они оказываются на мембране в том же месте, в котором были в геле. Таким образом, мембрана является "блотом" геля.

• Гель удаляется, а мембрана покрывается инертным белком (например, сывороточным альбумином) для устранения возможности попадания других белков.

• Затем добавляются первичные антитела, специфичные к идентифицируемому антигену, которые за счёт альбуминовой плёнки непосредственно не прикасаются к мембране.

• После отмывания на мембране остаются только первичные антитела, связанные с конкретным антигеном.

• Для визуализации используется дополнительная метка вторичными антителами, специфичными к Fc-фрагменту первичных антител. Вторичные антитела связаны с энзимом, а при добавлении хромогенного субстрата в месте локализации идентифицируемого антигена и первичных антител на мембране выпадают преципитаты цветного окрашивания.