13.4. Роль печінки в пігментному обміні
Жовчні пігменти – це продукти розпаду гемоглобіну та інших хромопротеїнів – міоглобіну, цитохромів і гемвмісних ферментів, до яких належать білірубін та уробіліноїди. За умов норми близько 80% білірубіну утворюється при розпаді еритроцитів у ретикулоендотеліальних клітинах – впродовж доби у людини масою 70 кг, оновлюється приблизно 6 г гемоглобіну.
В
Рис.
13.6. Схема розпаду гемоглобіну до кінцевих
продуктів
Розпочинається цей процес із розпаду гемоглобіну на гем і глобін із подальшим гідролізом останнього лізосомальними ферментами до амінокислот. Кінцевими продуктами катаболізму гему є білівердин і білірубін, метаболіти яких виводяться з організму, тоді як іони заліза, які при цьому вивільняються, реутилізуються для синтезу залізовмісних білків або відкладаються про запас
Процес катаболізму гему відбувається в кілька етапів:
1. За участі НАДФН-залежного фермента гемоксигенази (ізоформа цитохрому Р-450), у мембрані ендоплазматичного ретикулуму відбувається розкриття структури протопорфіринового циклу шляхом розриву зв’язку між І та ІІ пірольними кільцями, які містять вінільні групи; у результаті реакції утворюється пігмент зеленого кольору – вердоглобін (холеглобін).
2
3. Перетворення білівердину на білірубін відбувається шляхом відновлення метинового зв’язку між ІІІ і ІV пірольними кільцями за участі фермента НАДФН-залежної білівердинредуктази.
З
4. у гладкому ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів відбувається послідовне приєднання до карбоксильних груп білірубіну двох молекул глюкуронової кислоти (реакція кон’югації) з утворенням водорозчинних сполук – моно- та диглюкуроніду білірубіну (кон’югований, прямий білірубін). Донором глюкуронової кислоти слугує УДФ-глюкуронова кислота (УДФГК). Реакцію каталізує УДФГК-трансфераза. Диглюкуронід білірубіну – основна форма екскреції білірубіну в жовч за умов норми.
5. Глюкуроніди білірубіну екскретуються гепатоцитами в жовч і в її складі надходять у дванадцятипалу кишку, де гідролізуються -глюкуронідазами мікроорганізмів із вивільненням білірубіну. Останній відновлюється під впливом кишкової мікрофлори з послідовним утворенням мезобілірубіну та мезобіліногену (уробіліногену). Одна частина мезобіліногену з тонкої кишки через ворітну вену потрапляє в печінку, де розщеплюється повністю до ди- та трипіролів, а інша надходить у товсту кишку, де за участі мікрофлори перетворюється на стеркобіліноген:
У
Рис.
13.7. Схема обміну уробіліноїдів (за
Березовым
Т.Т., Коровкиным Б.Ф.,
2000)
У сироватці крові здорової людини концентрація білірубіну незначна – 1,7 – 20,5 мкмоль/л. Цей білірубін (загальний білірубін) складається з двох фракцій – вільного, некон’югованого білірубіну (75 % від загальної кількості, 1,7 – 17,1 мкмоль/л), який знаходиться в комплексі з альбуміном сироватки та зв’язаного, кон’югованого білірубіну (25 % від загального білірубіну, 0,86 – 4,30 мкмоль/л), який знаходиться в комплексі з глюкуроновою кислотою.
Гіпербілірубінемія – надмірна кількість білірубіну в крові – може бути пов’язана з низкою причин, а саме: порушенням надходження вільного білірубіну з кровоносних капілярів у гепатоцити; порушенням кон’югації вільного білірубіну внаслідок зниження активності глюкуронілтрансферази; порушення екскреції глюкуронідів білірубіну з гепатоцитів у жовчні капіляри. У всіх перелічених випадках при досягненні певної концентрації (35 – 50 мкмоль/л) білірубін дифундує в тканини, забарвлюючи їх у жовтий колір. Такий стан називають жовтяницею. Відтак, жовтяниця – це не окрема хвороба, а синдром різних патологічних станів, здебільшого печінки.
13.4.1. Патобіохімія жовтяниць. Жовтяниця – це не окрема хвороба, а синдром різних патологічних станів, здебільшого печінки. Жовтяниця з’являється, коли концентрація білірубіну в крові становить 35-50 мкмоль/л і вище. У залежності від причини виникнення жовтяниця може бути надпечінковою (передпечінковою, гемолітичною), печінковою (паренхіматозною) і підпечінковою (післяпечінковою, обтураційною).
П
Рис.
13.8. Білірубін-уробіліногеновий цикл
при гемолітичній жовтяниці
У результаті в плазмі крові спостерігається гіпербілірубінемія (до 90 – 100 мкмоль/л) за рахунок некон’югованого (непрямого) білірубіну. Надходження при цьому великої кількості білірубіну в кишку призводить до посиленого утворення стеркобіліногену, який у великій кількості виділяється у вигляді стеркобіліну з калом (темний, майже чорний гіперхолічний кал) та після всмоктування у товстій кишці – у вигляді уробіліну з сечею (інтенсивне забарвлення сечі) (рис. 13.8). Некон’югований білірубін дуже токсичний: легко розчиняючись у ліпідах мембран, він проникає в мітохондрії та роз’єднує там процеси дихання та окисного фосфорилування, порушує синтез білків, транспорт іонів калію через мембрани органел і клітин. Це, своєю чергою, може спричинити розвиток печінкової коми, некроз паренхіматозних органів, пригнічення клітинного імунітету тощо.
При паренхіматозній жовтяниці внаслідок вірусного, бактеріального чи хімічного пошкодження гепатоцитів і жовчних капілярів (гепатози, гепатити, цироз) знижується здатність печінки переносити кон’югований білірубін із гепатоцитів у жовч проти градієнта концентрації. Утворений кон’югований білірубін частково потрапляє у велике коло кровообігу, тоді як у кишку його надходить значно менше. Кількість мезобіліногену знижується, тому кал при паренхіматозній жовтяниці гіпохолічний (майже незабарвлений), тоді як сеча, навпаки, інтенсивно забарвлюється за рахунок присутності в ній не лише мезобіліногену, а й кон’югованого білірубіну, який добре розчиняється у воді та екскретується з сечею (рис. 13.9).
П
Рис.
13.9. Білірубін-уробіліногеновий цикл
при паренхіматозній
жовтяниці
Кал знебарвлюється, у крові підвищується концентрація кон’югованого білірубіну. Він екскретується з сечею, надає їй насиченого золотисто-коричневого забарвлення («сеча кольору пива») (рис. 13.10).
У
Рис.
13.10. Білірубін-уробіліногеновий цикл
при обтураційній жовтяниці
Існує низка гіпербілірубінемій, пов’язаних із спадковими порушеннями обміну білірубіну, які проявляються хронічною жовтяницею без виражених змін структури та функцій печінки. До них належать:
Синдром Жільбера – гетерогенна група порушень, в основі яких лежить дефіцит: УДФГК-трансферази (забезпечує перенесення глюкуронової кислоти на білірубін), транслокази (відповідає за захоплення білірубіну з крові та його транспорт у гепатоцити) та глутатіон-S-трансферази (забезпечує перенесення білірубіну в мікросоми). Ця патологія характеризується періодичністю виникнення жовтяниці: вона посилюється після інфекційних захворювань, емоційного та фізичного навантаження, голодування тощо. У крові спостерігають легку гіпербілірубінемію (за рахунок некон’югованого білірубіну).
Синдром Криглера-Найяра спричинений повною відсутністю (І тип) або недостатнім синтезом (ІІ тип) УДФГК-трансферази. Для І типу характерна гіпербілірубінемія (за рахунок некон’югованого білірубіну), при цьому білірубін накопичується в ядрах нейронів сірої речовини головного мозку, що спричинює виникнення судом, ністагму, опістотонусу, атетозу тощо. Такі пацієнти помирають у ранньому віці від білірубінової енцефалопатії. ІІ Тип захворювання перебігає значно легше, але оскільки активність фермента знижена, теж розвивається гіпербілірубінемія.
Синдром Дабіна-Джонсона пов’язаний із неспроможністю АТФ-залежної транспортної системи гепатоцитів траспортувати диглюкуроніду білірубін із печінки в жовч, що призводить до виникнення жовтяниці. Діагностика базується на виявленні гіпербілірубінемії (за рахунок кон’югованого білірубіну) та білірубінурії. Ця патологія супроводжується відкладанням коричневого пігменту (меланіну) у паренхімі печінки.