1.4. Норадренергическая система регуляции

В общей регуляции поведения человека и животного большое значение имеет связь между лимбической и моноаминергической системами мозга. Норадренергическая система (НРА-система) относится к моноаминергической системе, начинается в стволе и иннервирует различные отделы мозга, в том числе и некоторые структуры лимбической системы. НРА-нейроны посылают свои аксоны из голубого пятна, где они находятся в большом количестве, в миндалину, гиппокамп, поясную извилину, энторинальную кору [2].

Отростки таких клеток сильно разветвлены и коллатеризированы. Восходящие НРА-проекции являются компонентом восходящих активирующих систем.

НРА синтезируется небольшим количеством нейронов мозга, расположенных в покрышке ствола. Самое крупное НРА-ядро находится в дорсальной части моста и обладает широкими связями со всеми полостями мозга. Функционально, НРА-система мозга участвует в регуляции уровня бодрствования, выброса гормонов, болевой чувствительности и центральной регуляции симпатической нервной системы.

Предполагается, что НРА-система играет важную роль в механизмах развития тревоги и страха. В периферической нервной системе НРА выполняет роль основного медиатора постганглионарных симпатических нейронов. Роль в ЦНС адреналина ограничивается участием в регуляции кровяного давления. Как адреналин, так и НРА являются гормонами стресса и вырабатываются надпочечниками.

Имеются два типа рецепторов НРА и адреналина, называемых α- и β-рецепторами. α₁-рецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов симпатической нервной системы и головного мозга. В мозге α₁ рецепторы обнаруживаются как в нейронах, так и в кровеносных сосудах. Стимуляция α₁-рецепторов вызывает вазоконстрикцию. Известно, что α₂-рецепторы - это в основном пресинаптические ауторецепторы (как в окончаниях симпатических нейронов, так и в нейронах locus ceruleus в головном мозге). α₂-рецепторы оказывают, в основном, ингибирующее действие на НРА-нейроны.

β₁-рецепторы обнаружены в мозге и сердце. В сердце они вызывают хронотропный и ионотропный эффекты. β₂-рецепторы мозга располагаются в основном в клетках глии, а не в нейронах. В периферической ткани их обнаруживают в легких и в кровеносных сосудах. Стимуляция β₂-рецепторов вызывает бронходилатацию и вазодилатацию.

Исследование механизмов, определяющих состояние и функционирование медиаторных систем взрослого мозга после неблагоприятных воздействий в раннем онтогенезе, остается наименее изученным и, вместе с тем, наиболее важным аспектом. Обусловлено это ролью медиаторных систем мозга в регуляции функций. Так, НРА-система принимает непосредственное участие в регуляции многих физиологических систем - кардиоваскулярной, нейроэндокринной, различных форм поведения, включая стрессорные реакции, половое поведение, психоэмоциональные состояния депрессии и тревожности [47].

Формирование НРА медиаторной системы в мозге грызунов начинается с середины эмбрионального развития и завершается, в основном, к полуторамесячному возрасту. В онтогенезе любой системы существуют периоды активного формирования, в течение которых темпы развития системы опережают происходящий в эти же сроки быстрый рост организма в целом. Однако до настоящего времени такие периоды в онтогенезе НРА-системы мозга не определены. Вместе с тем, именно в сроки высокой активности специфических процессов развития система наиболее чувствительна к регуляторным факторам и внешним воздействиям и потому эти периоды могут быть "критическими" для ее онтогенеза. В конце внутриутробного периода развития и четвертую неделю жизни темп формирования НРА-системы опережает общий темп формирования мозга. В сроки высокой активности специфических процессов развития система, как известно, становится наиболее чувствительной к регуляторным факторам.

Ключевому ферменту биосинтеза НРА - тирозингидроксилазе (ТГ) и адренергическим рецепторам альфа_2А-подтипа (альфа_2А-АР), регулирующим выброс медиатора в синаптическую щель, принадлежит определяющая роль в функционировании НРА-системы. В зрелом мозге активность ТГ позитивно, а экспрессия альфа_2А-АР негативно соотносятся с уровнем активности НРА-нейронов.

НРА (норэпинефрин) – это медиатор нервной системы, из группы катехоламинов, в то же время это же вещество внутри организма может выступать в целом как - гормон. Катехоламины – группа биогенных аминов, содержащих в качестве общего фрагмента 3,4 – дегидрооксифенилаланин («катехол»). Биосинтез этих веществ начинается с аминокислоты тирозина. Гидроксилирование тирозина приводит к образованию 3,4 – дегидрооксифенилаланина («ДОФА»). При последующем декарбоксилировании образуется дофамин, который в дальнейшем превращается в НРА (рис. 1.1) (норэпинефрин) [33]. НРА является предшественником адреналина. По химическому строению НРА отличается от него отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи, его действие как гормона во многом синергично с действием адреналина.

НРА-нейроны встречаются уже у беспозвоночных, например у насекомых. В процессе эволюции позвоночных общее число нейронов этого типа, особенно в периферической нервной системе, прогрессивно увеличивается – наиболее многочисленны они у теплокровных. В качестве гормона НРА секретируется специальным типом хроммафинных клеток у всех позвоночных, начиная с круглоротых. У млекопитающих главным источником гормонального НРА являются хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников [35].

1.4.1. Роль норадренергических нейронов в контроле поведенческих состояний. Установленным является тот факт, что нейроны ГК оказывают постоянное тоническое влияние на структуры переднего мозга [35, 38]. Таким образом, НРА-нейроны вносят немаловажный вклад в развитие эмоциональных состояний. ГК участвует в регуляции таких высших функций мозга как процесс обучения [36, 45], формирование памяти (прежде всего, фиксирует эмоционально-отрицательно окрашенную информацию) [11], формировании оборонительного поведения в ответ на аверсивную стимуляцию и внешнюю угрозу [43], запуск защитной и хищнической агрессии [39, 40].

В экспериментах на кошках было показано, что стимуляция у них ГК электрическим током вызывает тревогу и страх [44]. Считают, что в основе таких реакций происходит увеличение выброса НРА в гипоталамусе и миндалине [48]. Выявлено, что ГК играет важнейшую роль в процессах внимания. Так, стимуляция или угнетение активности НРА-нейронов соответственно пилокарпином и клонидином показали, что нарушение их активности является причиной изменения уровня внимания [41].

Важную роль отводят НРА-системе в регуляции стресса. Известно, что в норме активация нейронов ГК, прежде всего, связана со стрессорными факторами, действие которых на продолжительный период времени увеличивает импульсацию НРА-нейронов в два-три раза [33]. Такая активация клеток ГК может быть обусловлена мощными проекциями от n. paragigantocellularis, которое является важнейшим регионом симпатического отдела вегетативной нервной системы [34, 36]. Рост частоты импульсной активности НРА-клеток приводит к увеличению выделения НРА в структурах-мишенях, что в свою очередь обеспечивает переход организма в состояние поисковой активности, которая повышает сопротивляемость организма к стрессорным воздействиям [23]. Однако, хронически гиперактивная НРА-система может приводить к развитию некоторых симптомов маниакально-депрессивных расстройств, включая приступы тревоги, бессонницы, паники, импульсивности [35].

Считают, что НРА-система активно принимает участие в механизмах обусловливания страха. В этом случае нейтральные стимулы, сочетавшиеся ранее с угрожающим окружением, вызывают приступы паники. Длительное предъявление таких стимулов ведет к увеличению оборота НРА в ЦНС [36, 37]. Чрезмерная активация НРА-нейронов предупреждается выделением эндогенных опиоидов из аксонных терминалей в ГК, берущих начало в области аркуатного ядра гипоталамуса [33]. Недостаточная активность НРА-нейронов приводит к депрессии, развивающейся вслед за стрессом, при переходе его в дистресс. Показано, что у крыс в состоянии депрессии значительно снижена как фоновая импульсная активность, так и вызванная импульсная активность нейронов ГК [46]. Считают, что помимо известных депрессий, связанных с низким содержанием серотонина, имеется тип депрессий, обусловленный недостаточной активностью НРА-системы. Для такого рода депрессий характерны эмоциональная ограниченность и вялость [34]. В связи с вышеизложенным следует полагать, что, одним из критических компонентов нормального функционального состояния центральной нервной системы является оптимальный уровень активации клеток ГК. Чрезмерная их импульсация ведёт к приступам паники, пониженная – к общей подавленности, депрессии [37]. Интересным фактом является то, что у человека при резком уменьшении количества нервных клеток ГК наблюдается ускоренное старение, сопровождающееся падением когнитивных функций [44].