6Требования к надлежащей производственной практике

6.1Управление качеством

Принцип

Держатель лицензии на производство должен производить лекарственные средства так, чтобы обеспечить их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и исключить риск для пациентов, связанный с недостаточной безопасностью, качеством или эффективностью лекарственных средств. Обеспечение качества является главной задачей руководства и требует участия и ответственности персонала различных подразделений организации-производителя на всех ее уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов. Для этого должна быть всесторонне разработанная и правильно функционирующая система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику и, соответственно, контроль качества. Система обеспечения качества должна быть полностью документирована, а ее эффективность должна контролироваться. Все части системы обеспечения качества должны быть обеспечены компетентным персоналом, достаточным количеством необходимых помещений, оборудования и других технических средств.

6.1.1Основные принципы обеспечения качества, надлежащей производственной практики и контроля качества взаимосвязаны. Ниже дается их описание, чтобы подчеркнуть их связь и особую важность для производства и контроля лекарственных средств.

Обеспечение качества

6.1.2Обеспечение качества - это широкая концепция, охватывающая все параметры, которые по отдельности или вместе влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии заданного уровня качества лекарственных средств. Обеспечение качества, таким образом, включает надлежащую производственную практику, а также другие факторы, выходящие за рамки настоящего стандарта, в частности, разработку и исследование лекарственных средств. Система обеспечения качества в производстве лекарственных средств, должна гарантировать, что:

7лекарственные средства произведены и испытаны с учетом всех требований надлежащей производственной практики и надлежащей лабораторной практики;

8технологический процесс и контроль качества четко документированы и соответствуют надлежащей производственной практике;

9четко определены ответственность и обязанности руководства;

10осуществлены мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего сырья и упаковочных материалов;

11проведен весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой технологический контроль и валидация;

12готовая продукция правильно произведена и проверена в соответствии с утвержденными инструкциями и методиками испытаний;

13выпуск готовых лекарственных средств не будет разрешен до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия готовой продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и любыми другими официальными требованиями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных средств;

14осуществлены достаточные мероприятия по обеспечению того, чтобы качество лекарственных средств поддерживалось в течение всего срока годности при их хранении, реализации и последующем обращении;

15имеются программа и СОП проведения самоинспекции и/или внутреннего аудита, по которым регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

Надлежащая производственная практика (GMP)

15.1.1Надлежащая производственная практика (GMP) является частью обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по утвержденным документам в соответствии с регистрационным досье на эту продукцию. Надлежащая производственная практика связана как с производством, так и с контролем качества. Требования GMP направлены, в первую очередь, на снижение риска, присущего любому фармацевтическому производству, который нельзя полностью предотвратить посредством испытаний готовой продукции.

Основные требования GMP:

16все производственные процессы должны быть четко регламентированы; их следует систематически пересматривать с учетом накопленного опыта; необходимо, чтобы была продемонстрирована возможность постоянно производить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со спецификациями;

17критические стадии и существенные изменения технологического процесса должны пройти валидацию;

18должны быть в наличии все средства для обеспечения надлежащей производственной практики, включая:

19квалифицированный и обученный персонал;

20необходимые помещения и площади;

21необходимое оборудование и правильное его обслуживание;

22соответствующие назначению и спецификациям сырье, упаковочные и маркировочные материалы;

23СОП, технологические инструкции и инструкции по упаковыванию;

24необходимые средства для хранения и транспортирования;

25инструкции и СОП должны быть изложены в форме требований четко и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

26операторы должны быть обучены правильному выполнению инструкций и СОП;

27во время технологического процесса должны составляться протоколы вручную и/или с использованием автоматических регистрирующих приборов, которые документально подтверждают, что действительно проведены все операции, предусмотренные инструкциями и СОП, а также что количество и качество продукции соответствуют установленным требованиям; любые существенные отклонения должны быть полностью запротоколированы и исследованы;

28досье на каждую серию готовых лекарственных средств, позволяющее проследить исчерпывающую историю серии, включая реализацию, сохраняется в полном объеме и в доступной форме;

29при реализации продукции сведен к минимуму риск снижения ее качества;

30должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции после ее выпуска;

31должны рассматриваться рекламации на реализованную продукцию, выявляться случаи дефектов качества и приниматься необходимые меры как в отношении дефектной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Контроль качества

31.1.1Контроль качества — это та часть надлежащей производственной практики, которая связана с отбором проб (образцов), спецификациями, проведением испытаний, технологическим контролем, документированием и выдачей разрешения на выпуск, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые испытания, и что сырье и упаковочные материалы не будут разрешены для использования, а готовые лекарственные средства не получат разрешения на выпуск до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

К контролю качества предъявляются следующие основные требования:

32наличие надлежащих технических средств, обученного персонала и СОП для отбора проб (образцов), контроля и испытаний сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также, при необходимости, для контроля окружающей среды в целях выполнения надлежащей производственной практики;

33отбор проб (образцов) сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции осуществляется тем персоналом и по тем СОП, которые утверждены отделом контроля качества;

34методики испытаний должны пройти валидацию в соответствии с СТБ *;

35должны быть составлены протоколы (вручную и/или с помощью записывающего устройства), документально подтверждающие, что все необходимые операции по отбору проб (образцов), контролю и испытаниям действительно проведены. Любые отклонения полностью запротоколированы и исследованы;

36в состав готовой продукции должны входить фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу; она имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащие упаковки и правильно маркирована;

37протоколы, составленные по результатам испытаний сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать обзор и оценку существующей производственной документации и оценку любых отклонений от технологических инструкций, инструкций по упаковыванию и СОП;

38ни одна серия готовых лекарственных средств не может получить разрешение на выпуск до того, как Уполномоченное лицо удостоверит ее соответствие требованиям регистрационного досье;

39необходимо сохранять достаточное количество архивных образцов сырья и продукции, которое позволяет проводить испытания продукции в процессе хранения (при необходимости); образцы продукции должны храниться в окончательной упаковке, кроме исключительно больших упаковок.

39.1Персонал

Принцип

Организация и функционирование системы обеспечения качества и надлежащее производство лекарственных средств зависят от людей. Поэтому должно быть достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, находящихся в сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник должен четко знать и понимать свои обязанности и ответственность, которые должны быть задокументированы. Весь персонал должен знать принципы надлежащей производственной практики, которые касаются его деятельности, а также получить необходимое обучение в соответствии с его обязанностями, включая подготовку по гигиене. Весь персонал должен быть вовлечен в содействие установлению и поддержанию норм, регламентирующих высокое качество.

Общие положения.

39.1.1Производитель должен иметь достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Круг обязанностей любого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить риск снижения качества. Каждый производитель должен иметь схему организационной структуры и должностные инструкции для персонала и таким образом создать условия для выполнения работниками своих обязанностей.

39.1.2Управляющий и контролирующий персонал, включая Уполномоченное(ых) лицо(лиц), ответственный за внедрение и выполнение надлежащей производственной практики, должен выполнять определенные обязанности, описанные в должностных инструкциях, и иметь достаточные полномочия для их выполнения. Служебные обязанности ответственных лиц могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала должен охватывать все стороны надлежащей производственной практики, не должно быть пропусков (неопределенностей) или необоснованного дублирования сфер ответственности. Схемы организационной структуры и должностные инструкции следует утверждать в соответствии с внутренним распорядком производителя.

Ключевой персонал.

39.1.3Ключевой персонал включает руководителя производства, руководителя отдела контроля качества, а также Уполномоченное(ых) лицо(лиц). Ключевой персонал должен работать полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших организациях может возникнуть необходимость передать другим сотрудникам отдельные функции, перечисленные ниже. Руководители производства и отдела контроля качества должны иметь соответствующее их обязанностям образование и практический опыт работы, связанные с производством лекарственных средств.

39.1.4Уполномоченное лицо должно иметь достаточные статус и полномочия для выполнения следующих служебных обязанностей:

40Перед выдачей любого разрешения на выпуск Уполномоченное лицо должно зафиксировать в досье на серию, как были проведены операции, а также удостоверить своей подписью и гарантировать, что каждая серия лекарственных средств произведена и/или испытана в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье. Этот документ необходимо хранить не менее одного года после истечения срока годности серии (но не менее 5 лет) и, при необходимости, предоставлять в распоряжение компетентного уполномоченного органа.

41В случае выявления несоответствия любой серии готовых лекарственных средств, условий ее производства или контроля требованиям нормативной документации и регистрационного досье, Уполномоченное лицо должно отклонить данную серию от выпуска, пока не будет полностью исключен риск, вызванный обнаруженным несоответствием.

41.1.1Персональные данные Уполномоченного лица включаются в лицензию на производство. Квалификационные требования к Уполномоченным лицам, а также степень их ответственности за качество разрешенных ими на выпуск серий лекарственных средств, устанавливается органом по лицензированию. Производитель лекарственных средств должен постоянно пользоваться услугами, по крайней мере, одного Уполномоченного лица. Уполномоченное лицо должно быть полностью независимо в выполнении своих служебных обязанностей без ущерба его взаимоотношениям с владельцем лицензии. Оно не может быть уволено без ведома органа по лицензированию. Его обязанности могут быть переданы только другому Уполномоченному лицу.

Орган, выдавший лицензию на производство, и производитель лекарственных средств должны гарантировать, что Уполномоченные лица отвечают установленным квалификационным требованиям (имеют соответствующее высшее образование и практический опыт работы). Если руководитель организации персонально соответствует установленным квалификационным требованиям, он может лично нести ответственность, возлагаемую на Уполномоченных лиц органом, выдавшим лицензию.

41.1.2Обязанности руководителя производства заключаются в следующем:

42обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с требованиями GMP и утвержденной документацией для достижения необходимого качества;

43утверждать технологические инструкции, инструкции по упаковыванию и СОП, касающиеся производства, и обеспечивать их строгое выполнение;

44обеспечивать оценку и подписание протоколов производства серии Уполномоченным лицом перед их передачей в отдел контроля качества;

45контролировать состояние и обслуживание производственных помещений и оборудования;

46обеспечивать проведение необходимой валидации;

47обеспечивать проведение необходимого обучения производственного персонала с учетом конкретных условий.

47.1.1В обязанности руководителя отдела контроля качества входит:

48разрешать к использованию или забраковывать сырье, упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

49анализировать и оценивать досье на серию;

50обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;

51утверждать спецификации, методики испытаний, СОП отбора проб (образцов), и другие СОП, связанные с контролем качества;

52одобрять (отклонять) и контролировать испытательные лаборатории, выполняющие испытания по контракту;

53контролировать состояние и обслуживание своего отдела, помещений и оборудования;

54обеспечивать проведение необходимой валидации;

55обеспечивать проведение необходимого обучения персонала своего отдела с учетом конкретных условий.

Другие обязанности отдела контроля качества обобщены в подразделе 5.6.

55.1.1Руководители производства и отдела контроля качества, как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству. Эти обязанности заключаются в следующем:

56согласование СОП и других документов, включая дополнения и изменения;

57надзор и контроль за окружающей средой, имеющий отношение к производству;

58надзор за соблюдением гигиенических требований;

59валидация процессов;

60обучение;

61утверждение поставщиков сырья и упаковочных материалов и надзор за ними;

62утверждение производителей, выполняющих работы по контракту (договору), и надзор за ними;

63определение условий хранения сырья, упаковочных материалов и продукции, а также надзор за их соблюдением;

64хранение протоколов;

65надзор за соблюдением требований надлежащей производственной практики;

66проведение инспекций, расследований и отбора проб (образцов) в целях проверки факторов, которые могут повлиять на качество продукции.

Обучение

66.1.1Производитель должен обеспечить обучение персонала, служебные обязанности которого предполагают пребывание в производственных зонах или зонах контроля качества (включая технический и обслуживающий персонал, персонал складских помещений и сотрудников, проводящих очистку), а также персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.

66.1.2Кроме первичного обучения, включающего теорию и практику GMP, каждый принятый на работу сотрудник должен пройти основное обучение в соответствии с обязанностями, которые за ним закреплены. Следует также проводить последующее периодическое обучение, регулярно оценивая его эффективность на практике. Должны иметься программы обучения, утвержденные соответственно либо руководителем производства, либо руководителем отдела контроля качества. Протоколы об обучении сотрудников следует хранить на протяжении всего времени их работы.

66.1.3Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где обрабатывают сильнодействующие, токсичные, инфицирующие или сенсибилизирующие вещества, должен пройти специальное обучение.

66.1.4Посетители или не прошедшие необходимого обучения сотрудники не должны допускаться в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, то они должны предварительно пройти инструктаж, в частности, о правилах личной гигиены и обязательном ношении технологической одежды. За ними необходим тщательный надзор.

66.1.5При обучении должна быть подробно изложена система обеспечения качества и предприняты все меры, способствующие ее правильному пониманию и осуществлению. Все сотрудники должны быть проинструктированы и заинтересованы сообщать своему непосредственному руководителю о любых факторах (связанных с производством, оборудованием или персоналом), которые, по их мнению, могут неблагоприятно повлиять на продукцию.

Гигиена персонала

66.1.6Ключевой персонал должен содействовать разработке и выполнению программ по гигиене, которые следует широко обсуждать при обучении. Программы по гигиене должны опираться на СОП, касающиеся здоровья, соблюдения правил гигиены и одежды персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля качества, должен понимать и точно выполнять эти СОП.

66.1.7Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Сотрудники, осуществляющие визуальный контроль, должны не реже одного раза в шесть месяцев проверять зрение. После первого медицинского осмотра последующие проводятся периодически, а также в тех случаях, когда это необходимо для работы или здоровья персонала. Производитель несет ответственность за выполнение процедуры информирования его по результатам медицинских осмотров о таком состоянии здоровья сотрудников, которое может отразиться на качестве продукции.

66.1.8Должны быть приняты меры, гарантирующие, насколько это возможно, что ни один сотрудник с инфекционным заболеванием или открытыми ранами на открытых участках тела не занят в производстве лекарственных средств, пока состояние его здоровья может являться причиной риска. Весь персонал должен быть проинструктирован о необходимости информировать руководителей о любых нарушениях здоровья, которые могут отрицательно повлиять на качество лекарственных средств.

66.1.9Каждое лицо, входящее в производственные помещения, должно носить технологическую одежду, соответствующую операциям, выполняемым в данных помещениях.

66.1.10Использованная одежда, если она не одноразовая, должна храниться в отдельных закрытых емкостях до надлежащей стирки и, при необходимости, дезинфекции или стерилизации.

66.1.11В производственных зонах, зонах складирования и зонах контроля качества должно быть запрещено есть, пить, жевать, курить, хранить еду, напитки, табачные изделия, личные лекарственные средства. Внутри производственной зоны или в любой другой зоне должны быть запрещены все действия, нарушающие гигиенические требования, если они могут неблагоприятно повлиять на продукцию.

66.1.12Следует избегать прямого контакта между руками оператора и сырьем, первичными упаковочными материалами, промежуточной и нерасфасованной продукцией, а также любой контактирующей с ними частью оборудования или технологической тары.

66.1.13Весь персонал должен быть обучен правилам личной гигиены. Все сотрудники, занятые в технологическом процессе, должны их неукоснительно соблюдать. В частности, персонал должен быть проинструктирован о необходимости мыть руки перед входом в производственные зоны и соблюдать это правило. Следует размещать наглядную агитацию, призывающую к этому.

66.1.14Процедуры, связанные с гигиеническими требованиями к персоналу, включая использование технологической одежды, должны выполняться всеми лицами, входящими в производственные зоны, независимо от того, являются ли они временными или постоянными сотрудниками, а также, если они не являются сотрудниками — например, работающие по контракту, посетители, высшее руководство, инспектора.

66.1.15Особые требования к производству отдельных групп лекарственных средств, например, стерильных, отражены в приложениях.

66.2Помещения и оборудование

Принцип

Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, конструировать, приспосабливать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и вообще любых неблагоприятных факторов для качества продукции. Помещения и оборудование, предназначенные для критических производственных операций, должны быть аттестованы в установленном порядке.

Помещения

Общие положения

66.2.1Помещения должны располагаться в такой окружающей среде, которая обеспечивает при принятии всех мер по защите производственного процесса минимальный риск загрязнения материалов или продукции.

66.2.2Помещения следует бережно эксплуатировать и обслуживать, гарантируя, что ремонт и эксплуатация не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения следует подвергать очистке и дезинфекции в соответствии с детальными СОП.

66.2.3Освещение, температура, влажность и вентиляция должны отвечать установленным для каждого помещения требованиям и не оказывать неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные средства во время их производства и хранения, ни на правильность функционирования оборудования.

66.2.4Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.

66.2.5Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения посторонних лиц. Производственные зоны, зоны хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

66.2.6Для производства определенных лекарственных средств, проявляющих резко выраженные сенсибилизирующие свойства (например, пенициллинов) или биологических лекарственных средств (например, из живых микроорганизмов), должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации.

Производство другой продукции, такой как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарственные средства, и продукции немедицинского назначения, не должно осуществляться с помощью одних и тех же средств. Такая продукция в исключительных случаях может быть произведена с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности (разделение во времени и соответствующая очистка) и проведена необходимая валидация. Запрещается производство ядовитых веществ, таких как пестициды, гербициды, в помещениях, используемых для производства лекарственных средств.

66.2.7Планировка помещений должна соответствовать логической последовательности операций технологического процесса и требованиям по чистоте.

66.2.8Чтобы свести к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, избежать перекрестной контаминации и минимизировать риск пропуска или неправильного осуществления любой стадии при производстве или контроле, должно быть достаточное рабочее пространство и пространство для временного складирования в процессе производства, позволяющее упорядоченно и логично размещать оборудование, сырье, упаковочные материалы и продукцию.

66.2.9Внутренние поверхности (стены, полы и потолки) помещений, в которых сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточная и нерасфасованная продукция подвержены влиянию окружающей среды, должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, легко доступны для эффективной очистки и, при необходимости, дезинфекции, от них не должны отделяться частицы.

66.2.10Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания должен быть извне производственных зон.

66.2.11Приемники стоков должны быть достаточных размеров и оборудованы устройствами для предотвращения обратного потока, их конструкция должна обеспечивать легкую и полную очистку и дезинфекцию. По возможности, следует избегать открытых сливных желобов; если они необходимы, то должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции.

66.2.12Производственные зоны должны иметь эффективную систему вентиляции и средства для поддержания микроклимата (температуры и, где необходимо, влажности и чистоты воздуха) с учетом производимой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде. Эти зоны необходимо регулярно контролировать во время технологического процесса и, при необходимости, в любое другое время для обеспечения условий, соответствующих установленным требованиям.

66.2.13Взвешивание сырья должно проводиться в отдельном, специально предназначенном для этого, помещении.

66.2.14В тех местах, где происходит образование пыли, например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания, упаковывания сухой продукции и других технологических операций, должны быть предприняты специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки. Для таких операций, там где это возможно, следует предусматривать отдельные помещения.

66.2.15Помещения для упаковывания лекарственных средств должны быть специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

66.2.16Производственные зоны должны быть хорошо освещены для создания нормальных условий для персонала, особенно там, где проводится визуальный контроль.

66.2.17Проведение технологического контроля внутри производственной зоны не должно создавать риска для качества продукции.

Зоны складирования

66.2.18Зоны складирования должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное и раздельное хранение различных видов сырья, упаковочных материалов, а также находящейся в карантине, разрешенной на выпуск, забракованной, возвращенной или отозванной продукции.

66.2.19Зоны складирования должны быть спроектированы или приспособлены для обеспечения надлежащих условий хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то их следует обеспечивать, проверять и осуществлять мониторинг.

66.2.20В местах приемки и отправки должна быть обеспечена защита сырья, упаковочных материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающей продукцией перед складированием, при необходимости, можно было очищать.

66.2.21Если статус карантина обеспечивается только хранением продукции в отдельных зонах, то такие зоны должны быть четко маркированы, а доступ туда разрешен только уполномоченному на это персоналу. Любая система, применяющаяся вместо физического карантина, должна обеспечивать равноценную безопасность.

66.2.22Должна быть отдельная зона для отбора проб сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

66.2.23Для хранения забракованных сырья и упаковочных материалов, забракованной, отозванной или возвращенной продукции должны быть предусмотрены отдельные зоны.

66.2.24Сильнодействующие вещества, наркотические средства и психотропные вещества, другие опасные лекарственные средства, а также вещества, представляющие особый риск в плане злоупотребления, огнеопасности или взрывоопасности, необходимо хранить в безопасных и защищенных зонах в соответствии с действующим законодательством и нормативной документацией.

66.2.25Поскольку маркированные упаковочные материалы считаются критическими для идентификации лекарственного средства, следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению этих материалов.

Зоны контроля качества

66.2.26Как правило, испытательные лаборатории должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических, микробиологических препаратов и радиоизотопов, которые должны быть также отделены и друг от друга.

66.2.27Испытательные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям, предъявляемым к проводимым в них операциям. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны быть достаточно просторными. Необходимо выделить достаточные и подходящие площади для хранения проб (образцов) и протоколов.

66.2.28Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электрических помех, вибрации, влажности и т.д., должны быть предусмотрены отдельные помещения или изоляция.

66.2.29В лабораториях, где обращаются со специфическими веществами, такими как биологические и радиоактивные вещества, необходимо выполнять специальные требования, в частности для них требуются отдельные системы вентиляции и другие отдельные системы обеспечения.

Вспомогательные зоны

66.2.30Помещения для отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

66.2.31Помещения для смены одежды, душевые, помещения для мытья рук и туалеты должны быть легкодоступны и адекватны численности использующего их персонала. Туалеты не должны непосредственно сообщаться с производственными или складскими зонами.

66.2.32Мастерские, по возможности, должны быть отделены от производственных зон. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, то они должны содержаться в предусмотренных для этого помещениях или шкафах.

66.2.33Помещения, в которых содержатся животные, должны быть хорошо изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы вентиляции.

66.2.34Необходимо выделить зону или помещение для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при очистке помещений и обработке оборудования.

Оборудование

66.2.35Производственное оборудование необходимо проектировать, размещать, эксплуатировать и обслуживать таким образом, чтобы оно соответствовало своему назначению.

66.2.36Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять опасности для качества продукции.

66.2.37Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очистить. Очистка должна проводиться в соответствии с СОП. Оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.

66.2.38Приспособления и материалы, применяемые для очистки, следует выбирать и использовать так, чтобы они не стали источником контаминации.

66.2.39Производственное оборудование должно быть размещено таким образом, чтобы оптимизировать потоки сырья, упаковочных материалов, продукции, свести к минимуму перемещение персонала и предотвратить риск ошибок или контаминации.

66.2.40Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или поглощать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

66.2.41Для технологических и контрольных операций должны иметься в распоряжении весы и другое измерительное оборудование с необходимыми диапазоном и точностью измерений.

66.2.42Средства измерений, измерительные, регистрирующие и контрольные приборы следует поверять, обслуживать и калибровать в соответствии с СОП по установленному графику. Необходимо сохранять протоколы таких действий. Должны быть четко указаны даты проведенных и предстоящих поверок, технического обслуживания и калибровок.

66.2.43Все стационарные трубопроводы (для газов и жидкостей) и приспособления к ним должны быть четко маркированы с указанием их содержимого и, при необходимости, направления потока. Особое внимание необходимо уделить трубопроводам с опасными газами и жидкостями, они должны быть снабжены невзаимозаменяемыми соединениями или соединительными устройствами.

66.2.44Трубопроводы для воды очищенной, для инъекций и, при необходимости, другой воды должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с СОП, в которых должны быть точно установлены допустимые пределы микробной контаминации, а также меры, которые следует предпринимать при их превышении.

66.2.45Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, четко маркировано, как неисправное.

66.3Документация

Принцип

Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества. Точная, полная документация, содержащая актуальную информацию, предотвращает ошибки, возникающие вследствие устного общения, и позволяет проследить историю серии. Спецификации, производственные рецептуры и технологические инструкции, инструкции по упаковыванию, стандартные операционные процедуры, методики испытаний и протоколы не должны содержать ошибочных сведений и должны быть в наличии в письменном виде. Первостепенную важность имеет четкость документов.

Общие положения

66.3.1Спецификации подробно описывают требования, которым должны соответствовать используемые или получаемые во время производства сырье, упаковочные материалы и продукция. Спецификации служат основой для оценки качества.

Производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковыванию содержат сведения обо всем используемом сырье и устанавливают все технологические операции и операции по упаковыванию.

Стандартные операционные процедуры дают указания для выполнения определенных операций общего характера, например, очистки, переодевания, контроля окружающей среды, отбора проб (образцов), эксплуатации оборудования.

Методики испытаний содержат описание процедур, необходимых для контроля сырья, материалов и продукции на соответствие требованиям спецификаций.

В протоколах документируют историю каждой серии готовых лекарственных средств, включая ее реализацию, а также все другие относящиеся к делу обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.

66.3.2Порядок разработки, утверждения, распространения и актуализации производственных рецептур, технологических инструкций, инструкций по упаковыванию, СОП и протоколов в соответствии с СТБ **.

66.3.3Необходима особая тщательность при разработке, подготовке, проверке, пересмотре и распространении документов. Они должны строго соответствовать определенным частям лицензии на производство и регистрационного досье.

66.3.4Документы должны быть утверждены, подписаны и датированы имеющими на это соответствующие полномочия лицами.

66.3.5Содержание документов должно быть однозначным, их наименование, тип и назначение должны быть четко изложены. Расположение документов должно быть упорядоченным, чтобы легко можно было провести их контроль. Копии документов должны быть четкими и разборчивыми. Копирование рабочих документов с оригинала не должно приводить к ошибкам, вносимым в процессе копирования.

66.3.6Документы следует регулярно проверять и актуализировать в соответствии с современными требованиями. Если документ был пересмотрен, то должны быть проведены мероприятия, предотвращающие ошибочное применение утративших силу документов.

66.3.7Документация не должна быть рукописной; однако если в документы (например, бланки) предусмотрено внесение данных, то это может быть сделано рукописным способом ясно, четко и так, чтобы записи нельзя было стереть. Для таких записей должно быть достаточно места.

66.3.8Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подписано и датировано. Изменение должно позволять прочтение первоначальной информации. При необходимости, должна быть запротоколирована причина изменения.

66.3.9Выполнение любых операций должно протоколироваться таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства и контроля качества лекарственных средств. Протоколы должны храниться, по меньшей мере, в течение одного года после истечения срока годности готовых лекарственных средств.

66.3.10Данные могут быть записаны с помощью электронной системы обработки данных, фотографических или других надежных средств. При этом необходимо иметь подробные СОП в отношении используемой системы, а точность записей проверять. Если документация ведется с помощью электронной системы обработки данных, то только уполномоченные на это лица могут вводить данные в компьютер или изменять их. Изменение и удаление информации следует протоколировать. Доступ к информации должен быть защищен паролями или другими средствами. Результаты введения значимых данных должны находиться под независимым контролем. Досье на серии, хранящиеся в электронной памяти, должны быть защищены от утери или повреждения информации путем создания копии на магнитном носителе, микрофильмирования, распечатки на бумаге или другим способом. Во время хранения информация должна быть легкодоступна.

Обязательная документация

Спецификации

66.3.11Необходимо иметь в наличии установленным образом утвержденные и датированные спецификации на сырье, упаковочные материалы и готовую продукцию, а при необходимости — спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию, а также на воду, растворители и реактивы (например, кислоты и основания), используемые в технологическом процессе.

Спецификации на сырье и упаковочные материалы

66.3.12Спецификации на сырье и первичные или маркированные упаковочные материалы должны содержать, если это применимо:

67описание сырья или материалов, включающее:

68установленное наименование и внутренний код;

69ссылку на фармакопейную статью, при ее наличии;

70наименования утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя продукции;

71образец маркированных упаковочных материалов;

72указания по отбору проб (образцов) и проведению испытаний или ссылку на методики испытаний;

73требования к качественному и количественному составу с указанием допустимых пределов;

74условия хранения и меры предосторожности;

75срок годности или период переконтроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

75.1.1Должны быть в наличии спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию, если их закупают либо сбывают как таковые, или если данные о промежуточной продукции используют для оценки готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на сырье или на готовую продукцию, в зависимости от того, что применимо.

Спецификации на готовую продукцию

75.1.2Спецификации на готовую продукцию должны включать:

76установленное наименование лекарственного средства и внутренний код, где это применимо;

77состав или ссылку на соответствующий нормативный документ;

78описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке и маркировке;

79указания по отбору проб (образцов) и проведению испытаний или ссылки на соответствующие СОП по отбору проб и методики испытаний;

80качественные и количественные требования с указанием допустимых пределов;

81условия хранения и любые особые меры предосторожности при обращении, когда это необходимо;

82срок годности.

Производственная рецептура и технологические инструкции.

82.1.1На каждый вид и на каждый размер серии производимого лекарственного средства необходимо иметь производственную рецептуру и технологические инструкции, которые должны быть официально утверждены. Как правило, производственную рецептуру и технологические инструкции объединяют в один документ.

82.1.2Производственная рецептура должна включать:

83наименование продукции со ссылкой на код продукции в соответствии с ее спецификацией;

84описание лекарственной формы, содержание действующего вещества и размер серии;

85перечень всего используемого сырья с указанием количества каждого, включая допустимые пределы, обозначенного используемым утвержденным наименованием и кодом, уникальным для этого сырья; также должно быть приведено любое вещество, которое может исчезнуть (испариться, улетучиться) в ходе технологического процесса;

86данные об ожидаемом выходе готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующей промежуточной продукции, где это применимо.

86.1.1Технологические инструкции должны включать:

87данные о месте ведения процесса и применяемом оборудовании;

88процедуры или ссылки на СОП, используемые для подготовки необходимого оборудования (например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

89подробно описанные правила, порядок и режимы выполнения каждого действия (например: проверки сырья, предварительной обработки, порядка загрузки сырья, время смешивания, температурные режимы);

90описание действий по контролю любого технологического параметра с указанием его предельных допустимых значений;

91при необходимости, требования к хранению нерасфасованной продукции, включая требования к производственной таре, маркировке и специальным условиям хранения, где это требуется;

92все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Инструкции по упаковыванию

92.1.1Для каждого лекарственного средства, размера и типа упаковки должны иметься официально утвержденные инструкции по упаковыванию. Как правило, они должны включать следующие сведения или содержать ссылки на них:

93наименование лекарственного средства;

94описание его лекарственной формы и содержания действующего вещества;

95количество лекарственного средства в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема, с указанием, при необходимости, допустимых отклонений;

96полный перечень всех упаковочных материалов, требуемых для серии стандартного размера, включая количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

97при необходимости, образец или копию соответствующих маркированных упаковочных материалов, на которых показано, куда ставить номер серии и срок годности продукции;

98подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны оборудования для того, чтобы удостовериться в очистке линии перед началом работы;

99описание процесса упаковывания со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

100подробное описание технологического контроля с СОП отбора проб (образцов) и допустимыми предельными значениями контролируемых параметров.

Протоколы производства серий

100.1.1На каждую произведенную серию следует сохранять протокол производства серии. Он должен быть основан на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологической инструкции. Способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Протокол должен содержать номер произведенной серии. Перед началом любого технологического процесса должно быть проверено и запротоколировано, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемого процесса, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации. В ходе технологического процесса во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована. По завершении операций протокол должен быть датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс, и содержать следующую информацию:

101наименование продукции;

102даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий (операций);

103фамилии лиц, ответственных за каждую стадию технологического процесса;

104фамилии операторов важных стадий технологического процесса и при необходимости лиц, проверивших каждую из этих операций (например, взвешивание);

105номер серии и/или номер протокола испытаний каждого сырья и фактически отвешенное его количество (включая номер серии и количество любого добавленного переработанного или повторно использованного сырья или продукции);

106сведения о любой относящейся к делу технологической операции, а также об основном использованном оборудовании;

107сведения о выполненном технологическом контроле и фамилию(и) лица (лиц), выполнившего(их) его, а также полученные результаты;

108выход продукции на различных стадиях технологического процесса;

109подробные сведения об особых проблемах, подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и технологических инструкций.

Протоколы упаковывания серий

109.1.1На каждую произведенную серию или часть серии следует сохранять протокол упаковывания серии. Он должен основываться на соответствующих частях инструкций по упаковыванию, а способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Протокол должен содержать номер серии и количество нерасфасованной продукции, которое должно быть упаковано, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции, которое будет получено. Перед началом любой операции по упаковыванию должно быть проверено и запротоколировано, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемых операций по упаковыванию, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации. Во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операций протокол должен быть датирован и подписан лицом, ответственным за операции по упаковыванию, и содержать следующую информацию:

110наименование продукции;

111дату (даты) и время операций по упаковыванию;

112фамилию ответственного лица, осуществляющего операции по упаковыванию;

113фамилии операторов основных операций;

114протоколы проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковыванию, включая результаты технологического контроля;

115подробные сведения об осуществленных операциях по упаковыванию, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

116образцы использованного маркированного упаковочного материала, включая образцы или фрагменты, демонстрирующие нумерацию серии, нанесение срока годности и любой дополнительной маркировки;

117подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях, подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и инструкций по упаковыванию;

118количества и ссылку на код или наименование всех маркированных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, полученных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество полученной продукции для того, чтобы составить соответствующий баланс.

Стандартные операционные процедуры и протоколы

118.1.1На приемку сырья, первичных и маркированных упаковочных материалов должны быть СОП и соответствующие им протоколы.

118.1.2Протоколы приемки должны включать:

119наименование вещества или материала, указанные в накладной и на таре;

120внутризаводское наименование и/или код вещества или материала (если оно отличается от наименования по подпункту (а));

121дату получения;

122наименование поставщика и, если это возможно, производителя;

123номер серии производителя или другой идентифицирующий номер;

124общее количество и число принятых упаковочных единиц;

125номер серии, присвоенный после приемки;

126любые замечания, относящиеся к делу (например, по состоянию тары).

126.1.1Необходимо иметь СОП по внутрипроизводственному маркированию, карантину и хранению сырья, упаковочных материалов и, если необходимо, других веществ и материалов.

Отбор проб (образцов)

126.1.2Необходимо иметь СОП по отбору проб (образцов), содержащие сведения о лицах, уполномоченных осуществлять отбор проб (образцов), об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или ухудшения его качества.

Проведение испытаний

126.1.3Необходимо иметь методики испытаний сырья, материалов и продукции на различных стадиях производства. Проведенные испытания должны быть запротоколированы.

Прочее

126.1.4Должны быть в наличии СОП, устанавливающие порядок выдачи разрешения на использование и порядок отклонения сырья, материалов и продукции, в частности, выдачи Уполномоченным(и) лицом(ами) разрешения на выпуск готовых лекарственных средств.

126.1.5Необходимо вести и сохранять протоколы реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии, если возникнет необходимость.

126.1.6Необходимо иметь СОП и относящиеся к ним протоколы выполненных действий или сделанных заключений по:

127валидации;

128монтажу и калибровке оборудования;

129техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;

130вопросам, связанным с квалификацией, обучением персонала, процедурами переодевания и требованиями гигиены;

131контролю окружающей среды;

132борьбе с паразитами, вредными насекомыми и животными;

133рекламациям;

134отзывам;

135возвратам.

135.1.1Для основного производственного и контрольного оборудования должны быть в наличии СОП по эксплуатации.

135.1.2Для наиболее важного или критического оборудования следует вести журналы, протоколируя в них, при необходимости, все работы по валидации, калибровке, техническому обслуживанию, очистке, ремонту с указанием даты и лиц, выполнивших эти работы.

135.1.3В журналах также следует регистрировать в хронологическом порядке использование наиболее важного или критического оборудования и зоны, где обрабатывалась продукция.

135.2Производство

Принцип

Производственные операции должны выполняться по четко установленным СОП или инструкциям. Они должны отвечать требованиям надлежащей производственной практики для получения продукции требуемого качества и соответствовать нормативной документации и регистрационному досье, которые к ним относятся.

Общие положения

135.2.1Производство должно выполняться и контролироваться компетентным персоналом.

135.2.2Любые действия, проводимые с сырьем, упаковочными материалами и продукцией, такие, как приемка и карантин, отбор проб (образцов), хранение, маркирование, обработка, фасование и упаковывание должны осуществляться в соответствии с СОП, технологическими инструкциями или инструкциями по упаковыванию и протоколироваться.

135.2.3Все поступающие вещества и материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать их соответствие заказанным. Тара, при необходимости, должна быть очищена и маркирована с указанием требуемой информации.

135.2.4Повреждения тары или любые другие проблемы, которые могут неблагоприятно повлиять на качество сырья, должны быть запротоколированы, а информация о них сообщена в отдел контроля качества, который должен их исследовать.

135.2.5Сырье, упаковочные материалы и готовая продукция немедленно после поступления и вплоть до выдачи разрешения на использование или выпуск должны содержаться в карантине посредством раздельного хранения или надежных административных мер.

135.2.6С промежуточной и нерасфасованной продукцией, закупаемой как таковой, при получении следует обращаться как с сырьем.

135.2.7Все сырье, материалы и продукция должны храниться в условиях, установленных производителем, и упорядоченным образом для обеспечения разделения по сериям и оборачиваемости складского запаса.

135.2.8Необходимо, чтобы были проведены сопоставления фактического выхода продукции с расчетным по завершении каждой стадии производства, включая упаковывание и хранение, чтобы гарантировать, что нет никаких отклонений, выходящих за допустимые пределы. Эти сопоставительные расчеты должны проводиться одним лицом и независимо проверяться другим лицом.

135.2.9Работы с различной продукцией не должны осуществляться одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

135.2.10На каждой стадии производства сырье, упаковочные материалы и продукция должны быть защищены от микробной и другой контаминации. Потенциальные источники контаминации следует устранять в соответствии с программами по санитарии и гигиене.

135.2.11Должны быть составлены детальные программы по санитарии и гигиене, адаптированные к конкретным условиям производства. Санитарные и гигиенические требования следует предъявлять к персоналу, помещениям, оборудованию и приборам, сырью, упаковочным материалам, продукции, средствам для очистки и дезинфекции и всему прочему, что может стать источником контаминации производимых лекарственных средств. Необходимо поддерживать строгое соблюдение санитарных и гигиенических требований при осуществлении любой деятельности по производству лекарственных средств.

135.2.12Не должно быть допущено контаминации оборудования, сырья, упаковочных материалов, веществ, находящихся в технологическом процессе, или готовой продукции родентицидами (ядами для грызунов), инсектицидами, фумигантами и средствами для санитарной обработки.

135.2.13При работе с сухими веществами и продукцией должны быть предприняты особые меры предосторожности в целях предотвращения образования и распространения пыли. Это особенно важно при обращении с сильнодействующими или сенсибилизирующими веществами.

135.2.14В течение технологического процесса все используемые сырье и упаковочные материалы, тара для промежуточной и нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения должны быть наглядно идентифицированы этикетками или иным способом с указанием обрабатываемой продукции или вещества, содержания в них действующего вещества (если это необходимо), номера серии, а также стадии технологического процесса.

135.2.15Этикетки на таре, оборудовании или помещениях, должны быть ясными, однозначными и соответствовать единой установленной форме. Желательно в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например: в карантине, принято, забраковано, чистое и др.) использовать цвета.

135.2.16Важнейшие единицы оборудования должны наглядно идентифицироваться с помощью отличительного опознавательного номера или кода, который должен быть отмечен в протоколе производства серии, чтобы указать конкретное оборудование, использованное при производстве каждой серии продукции. В случаях, когда в технологическом процессе используется только один экземпляр определенного типа оборудования, вместо отличительного опознавательного номера или кода может быть записано наименование оборудования.

135.2.17Должны быть проведены проверки, гарантирующие надлежащее соединение трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

135.2.18Следует избегать любого отклонения от технологических инструкций или СОП. Если отклонение не оказывает влияния на качество продукции, то оно должно быть письменно санкционировано руководителем производства после согласования с руководителем отдела контроля качества.

135.2.19Доступ в производственные помещения должен иметь только персонал, имеющий разрешение руководителя производства.

135.2.20Как правило, следует избегать производства продукции немедицинского назначения в зонах и с помощью оборудования, предназначенных для производства лекарственных средств.

135.2.21Должны быть предусмотрены меры по надлежащему и безопасному хранению отходов до их удаления. Токсичные вещества и воспламеняющиеся материалы следует хранить в специально сконструированных, отдельных, закрывающихся шкафах в соответствии с официальными требованиями. Нельзя допускать накопления отходов. Их следует собирать в специальные приемники вне зданий и регулярно удалять безопасным способом через короткие отрезки времени с соблюдением санитарных норм.

Предотвращение перекрестной контаминации при ведении технологического процесса

135.2.22Должна быть исключена контаминация сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Этот риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или организмов, в результате обработки веществ и продукции, вследствие наличия остатков в оборудовании, а также при ношении технологической одежды. Степень риска меняется в зависимости от типа загрязняющего вещества и загрязненной продукции. К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сильносенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитостатики и другие сильнодействующие вещества. Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в больших дозах и/или длительное время.

135.2.23Перекрестная контаминация должна быть предотвращена с помощью специальных технических или организационных мероприятий, таких как:

136производство в отдельных зонах (требуется для такой продукции, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные средства, содержащие живые бактерии, и для некоторых других биологических лекарственных средств) или производство по принципу кампаний (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

137обеспечение подходящими воздушными шлюзами и вытяжными устройствами;

138сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

139хранение технологической одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;

140применение СОП очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;

141использование при производстве «закрытых систем»;

142испытание рабочих поверхностей на наличие остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки помещений и оборудования.

142.1.1Производственные зоны, где обрабатывается чувствительная к микробной контаминации нестерильная продукция, а также все входящие в ее состав компоненты, необходимо периодически подвергать микробиологическому контролю. При необходимости, критические в отношении микробной контаминации стадии производства нестерильных лекарственных средств следует осуществлять в чистых зонах. Каждая серия лекарственного средства, которое не должно содержать вредных микроорганизмов, должна подвергаться, по мере необходимости, соответствующим лабораторным испытаниям.

142.1.2Результаты и эффективность мероприятий по предотвращению перекрестной контаминации должна периодически проверяться в соответствии с СОП.

Валидация

142.1.3Валидационные исследования – это существенная часть GMP, и они должны проводиться в соответствии с заранее разработанными планами и СОП. Должен быть подготовлен и сохранен письменный отчет, содержащий все зарегистрированные результаты и заключения. Особое внимание следует уделять валидации технологических процессов, методик испытаний и процедур очистки.

142.1.4При введении любой новой производственной рецептуры или технологической операции должны быть приняты меры, подтверждающие их пригодность для серийного технологического процесса. Должно быть показано, что установленный процесс при использовании соответствующих требованиям материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

142.1.5Существенные изменения технологического процесса, включая любое изменение оборудования или сырья и упаковочных материалов, которые могут оказать влияние на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны быть валидированы.

142.1.6Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации, чтобы гарантировать, что они постоянно способны приводить к ожидаемым результатам.

Сырье

142.1.7Закупка сырья является важной операцией, которую должен осуществлять персонал, располагающий подробными и полными сведениями о продукции и поставщиках.

142.1.8Отдел контроля качества должен совместно с другими отделами нести ответственность за утверждение поставщиков, которые могут гарантированно поставлять сырье и упаковочные материалы, соответствующие утвержденным спецификациям. До того, как поставщики будут утверждены, их следует оценить. Такая оценка должна учитывать историю поставщика и характер поставляемых веществ. Если требуется аудит, он должен определить способность поставщика соответствовать нормам GMP для фармацевтических субстанций.

142.1.9Сырье следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, если это возможно, непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации на сырье, утверждаемые производителем готовых лекарственных средств, были обсуждены с поставщиками. Рекомендуется, чтобы все аспекты производства и контроля сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, а также рекламаций и процедур отклонения были обсуждены между производителем и поставщиком.

142.1.10Каждую принимаемую упаковку сырья следует контролировать на целость и наличие пломб, а также проверять соответствие сведений, указанных в заказе, накладной и на этикетках поставщика.

142.1.11Если принимаемая партия сырья состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытаний и выдачи разрешений на использование.

142.1.12Находящееся в складской зоне сырье должно быть однозначно маркировано установленным образом. Этикетки должны содержать, по меньшей мере, следующую информацию:

143утвержденное наименование продукции и, при необходимости, ссылку на внутризаводской код;

144номер серии, присвоенный при получении;

145при необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);

146при необходимости, срок годности или срок хранения и дату, после которой необходимы повторные испытания.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то вышеуказанная информация может содержаться на этикетке в закодированном для считывающих устройств виде.

146.1.1Идентичность содержимого каждой единичной упаковки с сырьем должна быть гарантирована путем выполнения соответствующих СОП. Групповые упаковки, из которых были отобраны пробы, также должны быть идентифицированы.

146.1.2Должно использоваться только то сырье, которое разрешено отделом контроля качества, и срок годности (период переконтроля) которого еще не истек.

146.1.3Сырье и упаковочные материалы следует, по мере необходимости, например, после контакта с воздухом, нагрева или воздействия иных неблагоприятных факторов, подвергать повторным испытаниям по показателям подлинности, чистоты, количественного и качественного состава.

146.1.4Прежде чем разрешить использование сырья или упаковочного материала, руководитель отдела контроля качества должен гарантировать, что сырье и материалы были испытаны на соответствие спецификациям в отношении подлинности, количественного содержания действующего вещества, чистоты и других параметров. Испытание на подлинность необходимо проводить для проб из каждой емкости с сырьем. Вместо проведения испытаний производителем может быть признан протокол испытаний поставщика при условии, что производитель делает, по крайней мере, одно специфическое испытание на подлинность в каждой серии и подтверждает достоверность испытаний поставщика посредством периодической проверки результатов испытаний поставщика и посредством проводимых у поставщика аудитов его возможностей. Документы, подтверждающие качество, должны быть представлены в оригинале (не фотокопии), в противном случае их подлинность должна быть подтверждена. Документы, подтверждающие качество, должны содержать следующую информацию:

147наименование выдавшего его поставщика, подпись компетентного официального лица и его должность;

148наименование и номер серии испытанного вещества или материала;

149сведения о нормативных документах, содержащих требования к сырью, и методиках испытаний;

150результаты испытаний и дату проведения испытаний.

150.1.1Сырье должны выдавать только назначенные лица в соответствии с СОП, чтобы гарантировать, что нужное сырье точно взвешено или отмерено в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

150.1.2Каждое выданное сырье и его масса или объем должны быть подвергнуты независимой проверке, которая должна быть запротоколирована.

150.1.3Сырье, выданное для производства каждой серии, должно храниться в одном месте и быть отчетливо маркировано как таковое.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

150.1.4Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры по очистке, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование являются чистыми и свободными от любого сырья, продукции, остатков продукции, этикеток или документации, не требующихся для запланированной операции.

150.1.5Промежуточная и нерасфасованная продукция должна храниться в условиях, установленных в соответствующей документации, во избежание порчи вследствие воздействия света, влажности или несоответствия температуры.

150.1.6Критические процессы должны пройти валидацию.

150.1.7Должен быть проведен и запротоколирован весь необходимый технологический контроль и контроль окружающей среды.

150.1.8Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода должно быть запротоколировано и исследовано.

Упаковочные материалы

150.1.9Закупке и контролю первичного и маркированного упаковочного материала, а также обращению с ним следует уделять такое же внимание, как и сырью.

150.1.10Каждая серия маркированных упаковочных материалов после получения должна быть проверена. Упаковочный материал должен соответствовать спецификациям, причем основное внимание следует уделять совместимости материала с лекарственным средством, которое в нем будет содержаться. Материал должен быть исследован на наличие в нем физических дефектов, а также на правильность идентифицирующей маркировки.

150.1.11Особое внимание следует уделять маркированным материалам. Они должны храниться в достаточно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные маркированные материалы следует хранить и транспортировать раздельно в закрытой таре для предотвращения перепутывания. Упаковочные материалы должны выдаваться для использования только назначенным персоналом в соответствии с СОП, а факт выдачи должен быть запротоколирован.

150.1.12Каждой принятой серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен идентификационный код.

150.1.13Устаревшие и вышедшие из употребления этикетки, маркировочные и упаковочные материалы, а также неиспользованные этикетки с проставленными на них номером серии или другими данными, должны быть уничтожены, а факт уничтожения должен быть запротоколирован.

150.1.14Упаковочные материалы должны обеспечивать адекватную защиту от возможного воздействия внешних факторов, способных вызвать порчу или загрязнение лекарственных средств при хранении и использовании.

150.1.15Упаковочные материалы, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или поглощать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на безопасность, подлинность, качественный и количественный состав, чистоту или стабильность лекарственных средств сверх установленных требований.

Операции по упаковыванию

150.1.16При составлении инструкций по упаковыванию особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Различную продукцию не следует упаковывать в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих разделение зон их упаковывания с помощью физических барьеров.

150.1.17Перед началом операций по упаковыванию должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и свободными от любых использовавшихся ранее лекарственных средств, материалов или документов, если они не требуются для запланированной операции. Все операции по очистке необходимо осуществлять в соответствии с СОП и протоколировать.

150.1.18Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть наглядно показаны на каждом упаковочном месте или линии.

150.1.19Все используемые упаковочные материалы и продукция должны быть проверены при поступлении в зону упаковывания в отношении количества, идентичности и соответствия инструкциям по упаковыванию.

150.1.20Подлежащая наполнению тара должна быть чистой. Следует уделить внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой, как осколки стекла и кусочки металла.

150.1.21Как правило, маркирование должно осуществляться как можно скорее после фасования и укупоривания. Если это не происходит, необходимо принять необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочного маркирования.

150.1.22Правильность выполнения любой операции по маркированию (например, нанесение номеров серий, даты истечения сроков годности), осуществляемой либо как отдельная технологическая операция, либо выполняемой в процессе упаковывания, должна быть проверена и запротоколирована. Следует уделять внимание маркированию вручную, которое необходимо регулярно перепроверять.

150.1.23Изготовление этикеток и других маркированных материалов должно быть организовано таким образом, чтобы избежать возможности их смешивания и/или перепутывания.

150.1.24Особую осторожность следует соблюдать при использовании разрезанных этикеток, а также когда нанесение маркировки осуществляется вне упаковочной линии или вручную. Неразрезанные этикетки предпочтительнее разрезанных в плане предотвращения перепутывания.

150.1.25Должны проводиться проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. Все электронные печатающие устройства, входящие в состав производственных линий для маркирования, либо связанные с указанными производственными линиями, подлежат контролю с тем, чтобы гарантировать полное соответствие маркировки установленным требованиям.

150.1.26Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света и стиранию.

150.1.27Контроль продукции на линии во время упаковывания должен включать, по крайней мере, проверку следующего:

151общего внешнего вида упаковок;

152комплектности упаковочных материалов;

153использования упаковочных материалов, соответствующих данному виду продукции;

154правильности нанесения маркировки;

155правильности функционирования контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать обратно.

155.1.1Если при упаковывании продукции произошли незапланированные отклонения, то такая продукция может быть снова возвращена в процесс после проведения специальной проверки, расследования и по разрешению уполномоченного персонала. Следует сохранить подробный протокол этих действий в досье на серию.

155.1.2Любое отклонение, установленное во время подведения баланса между количеством нерасфасованной продукции и маркированного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, должно быть исследовано и удовлетворительно объяснено до выдачи разрешения на выпуск готовых лекарственных средств.

155.1.3После завершения операции по упаковыванию весь неиспользованный упаковочный материал с нанесенным номером серии должен быть уничтожен, а факт уничтожения запротоколирован. Возвращение на склад материалов, на которых не проставлен код (номер серии), должно осуществляться в соответствии с СОП и протоколироваться.

Готовая продукция

155.1.4Готовая продукция перед окончательным разрешением на выпуск должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.

155.1.5После выдачи разрешения на выпуск готовые лекарственные средства следует хранить как пригодный для использования запас в условиях, установленных в регистрационном досье.

Забракованные, повторно используемые и возвращенные материалы

155.1.6Лекарственные средства, не соответствующие утвержденным спецификациям или любым другим относящимся к делу критериям качества, должны быть забракованы.

155.1.7Забракованные материалы и продукция должны быть четко маркированы, как таковые, и храниться отдельно в зонах с ограниченным доступом, чтобы предотвратить их использование в операциях, для которых они непригодны. Их следует либо возвращать поставщикам, либо, по возможности, перерабатывать, либо уничтожать. Любое из предпринятых действий должно быть разрешено ключевым персоналом и запротоколировано.

155.1.8Переработка забракованной продукции может проводиться в исключительных случаях. Она разрешается лишь при условии, что качество готовой продукции не ухудшается, соблюдаются все требования спецификации и переработка осуществляется в соответствии с СОП после оценки существующего риска. Переработанной серии должен быть присвоен новый номер. Протокол переработки должен быть сохранен.

155.1.9Повторное использование всей серии или части предыдущих серий, соответствующих требованиям качества, путем включения в серию такой же продукции на определенной стадии технологического процесса должно быть разрешено ключевым персоналом и осуществляться в соответствии с СОП после оценки возникающего риска, включая любое возможное влияние на срок годности. Действия по повторному использованию должны быть запротоколированы.

155.1.10Необходимость дополнительных испытаний любой готовой продукции, которая была переработана или в которую была включена повторно используемая продукция, должна быть определена отделом контроля качества.

155.1.11Продукция, возвращенная из реализации и вышедшая из-под контроля производителя, должна быть уничтожена за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Вопрос о ее отправке на реализацию, повторном маркировании или включении в другую серию может быть рассмотрен только после всесторонней оценки отделом контроля качества, проведенной в соответствии с СОП. При такой оценке должны быть приняты во внимание характер продукции, особые требования к условиям хранения, ее состояние и история, а также время, прошедшее с момента выпуска. При возникновении любого сомнения в отношении качества продукции не может рассматриваться вопрос о ее повторном выпуске или использовании, хотя возможно проведение основательной химической переработки для извлечения действующего вещества. Любое предпринятое действие следует протоколировать установленным образом.

155.2Контроль качества

Принцип

Контроль качества не ограничивается работой лаборатории, отбором проб (образцов) и проведением испытаний на соответствие спецификациям, он также связан с организацией, документированием и процедурами выдачи разрешений, которые гарантируют, что проведены все необходимые испытания, и что сырье и материалы не были разрешены для использования, а продукция не была разрешена на выпуск прежде, чем их качество не было признано удовлетворительным. Контроль качества должен быть основой при принятии всех решений, касающихся качества продукции. Независимость отдела контроля качества от производства считается основополагающим принципом контроля качества.

Общие положения

155.2.1Каждый производитель лекарственных средств должен иметь отдел контроля качества. Этот отдел должен быть независимым от других отделов и находиться под руководством лица, имеющего соответствующую квалификацию и опыт, в распоряжении которого находятся одна или несколько испытательных лабораторий. Должны быть в наличии достаточные ресурсы, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно.

155.2.2Основные обязанности руководителя отдела контроля качества обобщены в подразделе 5.2. Отдел контроля качества в целом может иметь также и другие обязанности, такие как разработка, валидация и выполнение всех методик испытаний, хранение архивных образцов сырья, упаковочных материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки тары с материалами и продукцией, наблюдение за стабильностью продукции, участие в расследовании рекламаций в отношении качества продукции и т.д. Все связанные с этим операции должны осуществляться в соответствии с СОП и, при необходимости, протоколироваться.

155.2.3Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к делу факторы, включая условия производства, результаты технологического контроля, обзор производственной документации (включая документацию по упаковыванию), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

155.2.4Должны быть рассмотрены протоколы производства, упаковывания и испытаний. Любые отклонения или несоответствия серии спецификациям должны быть тщательно исследованы. Исследование при необходимости должно распространяться на другие серии того же лекарственного средства, а также на другие лекарственные средства, у которых могут предполагаться те же специфические недостатки или расхождения. Должен быть составлен протокол исследования отклонений, содержащий заключение и описание последующих действий.

155.2.5Персонал, осуществляющий контроль качества, должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб (образцов) и исследований.

Надлежащая лабораторная практика контроля качества

155.2.6Испытательные лаборатории должны соответствовать требованиям СТБ ИСО/МЭК 17025 и СТБ ***.

155.2.7Помещения и оборудование испытательных лабораторий производителей лекарственных средств должны отвечать общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в подразделе 5.3.

155.2.8Персонал, помещения и оборудование испытательных лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным характером и масштабами производства. Использование сторонних лабораторий в соответствии с принципами, подробно изложенными в подразделе 5.7, может допускаться по особым причинам, но это должно быть отражено в протоколах испытаний.

Документация

155.2.9Лабораторная документация должна соответствовать принципам, изложенным в подразделе 5.4. Основная часть этой документации, относящаяся к контролю качества, всегда должна быть готова для представления в отдел контроля качества, в частности:

156спецификации;

157СОП отбора проб (образцов);

158методики и протоколы испытаний (включая аналитические рабочие листы и/или рабочие журналы);

159протоколы испытаний и документы поставщиков, подтверждающие качество сырья и упаковочных материалов;

160данные по контролю окружающей среды, если они требуются;

161при необходимости, отчеты о валидации методик испытаний;

162СОП и протоколы калибровки средств измерений и технического обслуживания оборудования.

162.1.1Любая документация по контролю качества, относящаяся к досье на серию, должна сохраняться один год после истечения срока годности серии, но не менее 5 лет.

162.1.2Некоторые виды данных (например, результаты испытаний, выходы продукции, результаты контроля окружающей среды и др.) рекомендуется документировать в форме, позволяющей оценить тенденцию.

162.1.3В дополнение к информации, являющейся частью досье на серию, должны сохраняться и быть легко доступны другие первичные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и/или протоколы.

Отбор проб (образцов)

162.1.4Отбор проб (образцов) должен осуществляться в соответствии с СОП, которые должны включать:

163метод и план отбора проб (образцов);

164используемые технические средства;

165любые подлежащие соблюдению меры предосторожности по предупреждению контаминации вещества или ухудшения его качества;

166количество(а) пробы (проб), которое(ые) должно(ы) быть отобрано(ы);

167указания по любому требуемому разделению пробы;

168тип используемой тары и указание на то, предназначена ли она для отбора проб в асептических условиях или для обычного отбора проб;

169любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ. Должны иметься СОП по очистке и хранению технических средств для отбора проб.

169.1.1Отбор проб следует осуществлять таким образом, чтобы избежать контаминации или другого неблагоприятного воздействия на качество. Емкости, из которых отбирают пробы, должны быть установленным образом маркированы и тщательно закрыты после отбора проб. Во время отбора проб следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить контаминацию как отбираемых веществ, так и другого сырья этими веществами, или перепутывание. Для некоторых особенно опасных или сильнодействующих веществ необходимы специальные меры предосторожности. Технические средства для отбора проб следует очищать и, при необходимости, стерилизовать до и после каждого использования и хранить отдельно в специально предназначенных местах.

169.1.2Переданные для испытаний пробы (образцы) должны быть репрезентативны для серии сырья, упаковочных материалов или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы (образцы) для контроля наиболее важных стадий процессов (например, начало или окончание процесса).

169.1.3На каждой емкости с пробой (образцом) должна быть этикетка, указывающая:

170наименование сырья или продукции;

171номер серии;

172номер емкости, из которой была отобрана проба;

173подпись лица, осуществившего отбор пробы (образца);

174дату отбора пробы (образца).

174.1.1Архивные образцы каждой серии готовых лекарственных средств должны храниться в рекомендуемых условиях в своих окончательных упаковках в течение одного года после истечения срока годности. Архивные образцы сырья (кроме растворителей, газов и воды) следует хранить, по крайней мере, два года после выпуска серии готовых лекарственных средств, если это позволяет их стабильность. При необходимости, архивные образцы сырья следует хранить столько же, сколько и образцы соответствующих готовых лекарственных средств. Архивные образцы сырья, материалов и продукции должны быть в количестве, достаточном, чтобы осуществить, по крайней мере, два полных повторных контроля. При необходимости, в процессе хранения архивные образцы должны регулярно подвергаться внешнему осмотру на отсутствие признаков разложения.

Проведение испытаний

174.1.2Все испытания, требуемые согласно регистрационному досье, должны быть выполнены в соответствии с методиками испытаний. Методики испытаний должны быть валидированы.

174.1.3Полученные результаты следует протоколировать и проверять, чтобы убедиться в соответствии результатов испытаний проб (образцов) одной серии, выполненных параллельно или в разное время. Все вычисления необходимо тщательно проверять.

174.1.4Выполненные испытания следует протоколировать. Протоколы испытаний должны содержать, по крайней мере, следующие данные:

175наименование вещества (материала) или лекарственного средства и, при необходимости, лекарственной формы;

176номер серии и, при необходимости, наименование производителя и/или поставщика;

177ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;

178результаты испытаний, включая наблюдения и вычисления, и ссылки на все протоколы испытаний поставщиков;

179даты проведения испытаний;

180фамилии лиц, выполнивших испытания;

181фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и вычисления, при необходимости;

182четкое заключение о выдаче разрешения или об отклонении (или решение о другом статусе) и датированная подпись назначенного ответственного лица.

182.1.1Весь технологический контроль, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, должен осуществляться в соответствии с СОП, утвержденными отделом контроля качества, а результаты должны протоколироваться.

182.1.2Необходимо иметь методики испытаний промежуточной продукции, необходимые для контроля однородности серии на различных стадиях технологического процесса.

182.1.3Особое внимание следует уделять качеству реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их следует готовить в соответствии с СОП.

182.1.4Реактивы, предназначенные для длительного использования в лаборатории, должны быть маркированы с указанием наименования реактива, концентрации, даты приготовления, фамилии и инициалов лица, приготовившего их. На этикетках должны быть указаны сроки годности нестабильных реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов необходимо указывать дату установления титра и его значение.

182.1.5Дату получения и срок годности каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов), следует указывать непосредственно на емкости для хранения. Необходимо соблюдать правила их использования и хранения, должен осуществляться их количественный учет. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и/или иного испытания.

182.1.6Перед работой с животными, используемыми для проведения испытаний сырья, упаковочных материалов и продукции, их следует, при необходимости, содержать в карантине. Животных необходимо содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы. Необходимо вести соответствующие журналы, отражающие историю их использования.

182.2Производство и испытания по контракту

Принцип

Необходимо наличие письменного контракта между заказчиком и исполнителем на производство и/или испытания, в котором должны быть четко определены обязанности каждой стороны. Контракты должны тщательно формулироваться, согласовываться и контролироваться во избежание разночтений, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции, работ или испытаний. В контракте должно быть четко установлено, каким образом Уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности. Требования, приведенные в данном подразделе, не устанавливают ответственность исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется действующим законодательством.

Общие положения

182.2.1Должен быть заключен письменный контракт, охватывающий производство и/или испытания по контракту и все детали, связанные с их выполнением.

182.2.2Выполнение контракта на производство и/или испытания, включая любые предложенные изменения технического или иного характера, должно находиться в соответствии с регистрационным досье на соответствующую продукцию.

Заказчик

182.2.3Заказчик несет ответственность за правильную оценку возможностей Исполнителя успешно выполнять требуемую работу и за включение в контракт положений, гарантирующих соблюдение принципов и правил GMP, интерпретированных в настоящем стандарте.

182.2.4Заказчик должен обеспечить Исполнителя всей необходимой информацией, чтобы последний мог правильно выполнить контрактные работы в соответствии с регистрационным досье и другими официальными требованиями. Заказчик должен гарантировать, что Исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять риск для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

182.2.5Заказчик должен иметь гарантию, что вся произведенная продукция, вещества и материалы, поставленные ему Исполнителем, соответствуют своим спецификациям, или что продукция была разрешена для выпуска Уполномоченным лицом.

182.2.6При проведении испытаний по контракту окончательное разрешение на выпуск продукции должно выдавать Уполномоченное лицо Заказчика.

Исполнитель

182.2.7Исполнитель должен иметь подходящие помещения и оборудование, достаточные знания и опыт, а также компетентный персонал для удовлетворительного выполнения работ, порученных Заказчиком. Производство по контракту может брать на себя только производитель, имеющий соответствующую лицензию на производство.

182.2.8Исполнитель должен гарантировать, что все получаемые им вещества, материалы и продукция пригодны для предусмотренной цели.

182.2.9Исполнитель не должен передавать третьей стороне никакие работы или их части, порученные ему по контракту, без предварительной оценки и одобрения Заказчиком. Договоренности между Исполнителем и любой третьей стороной должны гарантировать, что информация о производстве и испытаниях предоставляется таким же образом, как между первоначальными Заказчиком и Исполнителем.

182.2.10Исполнитель должен воздерживаться от любой деятельности, которая может неблагоприятно повлиять на качество продукции, произведенной и/или испытанной в соответствии с контрактом.

Контракт

182.2.11Между Заказчиком и Исполнителем должен быть составлен контракт, определяющий их взаимные обязанности касательно производства и контроля качества продукции. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания фармацевтической технологии, аналитической химии и надлежащей производственной практики. Все договоренности по производству и испытаниям должны соответствовать регистрационному досье и быть согласованы обеими сторонами.

182.2.12В контракте должно быть установлено, каким образом Уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск серии, гарантирует, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье.

182.2.13В контракте должно быть четко описано, кто является ответственным за закупку сырья и материалов, за проведение испытаний и выдачу разрешения на использование сырья и материалов, за осуществление производства и контроля качества, включая технологический контроль, и кто несет ответственность за отбор проб (образцов) и испытания. В случае проведения испытаний по контракту в договоре необходимо определить, обязан или нет Исполнитель отбирать пробы (образцы) в помещениях производителя.

182.2.14Протоколы производства, испытаний и реализации, а также архивные образцы должны храниться у Заказчика или быть для него доступны. Все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции в случае рекламаций или предполагаемого дефекта, должны быть доступны Заказчику и указаны в его СОП отзыва дефектной продукции.

182.2.15В контракте должно быть предусмотрено, что Заказчик имеет право проводить аудит технических средств Исполнителя.

182.2.16В случае испытаний по контракту Исполнитель подлежит контролю со стороны компетентного государственного органа.

182.2.17В контракте должно быть описано обращение с сырьем, упаковочными материалами, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукцией в случае их забракования. В нем также должен быть описан порядок оформления информации, если испытания по контракту показывают, что испытанную продукцию необходимо забраковать.

182.3Рекламации и отзыв продукции

Принцип

Все рекламации и другая информация относительно потенциально дефектной продукции должны быть тщательно рассмотрены в соответствии с СОП по работе с рекламациями. Должна быть создана система, которая в случае необходимости позволяет быстро и эффективно отозвать из торговой сети продукцию с известными или предполагаемыми дефектами, а именно если:

1. продукция оказалась вредной при обычных условиях ее применения;

2. продукция терапевтически неэффективна;

3. качественный и количественный состав продукции не соответствует указанному в регистрационном досье;

4. контроль качества готовой продукции и/или сырья и контроль промежуточных стадий технологического процесса не проводился или не выполнялись некоторые другие требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи лицензии на производство;

5. при всех других непредвиденных обстоятельствах.

Рекламации

182.3.1Должно быть назначено лицо, ответственное за обработку жалоб и рекламаций и за выбор подлежащих осуществлению мер. В подчинении у этого лица должно быть достаточное количество вспомогательного персонала. Если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть поставлено в известность о любой жалобе, исследовании или отзыве.

182.3.2Должны иметься СОП, описывающие действия, которые необходимо предпринять в случае поступления жалобы, касающейся возможно дефектной продукции, включая необходимость принятия решения об отзыве.

182.3.3Любая рекламация относительно некачественной продукции должна быть подробно запротоколирована и тщательно исследована при участии руководителя отдела контроля качества.

182.3.4Если дефект продукции обнаружен или предполагается в какой-то одной серии, то должно быть принято решение о проверке других аналогичных серий, чтобы установить, присущ ли им такой же дефект. В особенности должны быть исследованы другие серии, которые могут содержать продукцию, полученную при переработке дефектной серии.

182.3.5Все жалобы и рекламации, а также решения и меры, принятые по ним, необходимо регистрировать в соответствующем досье на серию, а также в специальном журнале рекламаций, который должен храниться у производителя.

182.3.6Журнал рекламаций следует регулярно просматривать для выявления специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, отзыва продукции после ее выпуска.

182.3.7Компетентные уполномоченные органы должны быть проинформированы, если производитель планирует действия, являющиеся следствием ненадлежащего производства, порчи продукции или других серьезных проблем, связанных с качеством продукции.

Отзывы

182.3.8Должно быть назначено лицо, ответственное за осуществление и координацию отзывов, в подчинении которого должно находиться достаточное количество персонала для проработки всех сторон отзывов с необходимой срочностью. Это ответственное лицо, как правило, должно быть независимым от отдела оптовой реализации. Если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть поставлено в известность о любом действии по отзыву.

182.3.9Должны быть разработаны и утверждены СОП, регулярно проверяемые и, при необходимости, обновляемые, с целью организации всей деятельности по отзыву.

182.3.10Необходимо, чтобы действия по отзыву могли быть начаты немедленно после принятия решения об отзыве.

182.3.11Необходимо сразу проинформировать все компетентные уполномоченные органы всех стран, в которые могла быть поставлена продукция, если продукцию намерены отозвать в связи с имеющимся или предполагаемым дефектом.

182.3.12Протоколы реализации должны быть легко доступны лицу(ам), ответственному(ым) за отзывы, и содержать достаточную информацию о дистрибьюторах и непосредственно снабженных заказчиках (с указанием адреса, номеров круглосуточных телефона и/или факса, номеров серий и количества поставленной продукции), включая тех, которые связаны с экспортом продукции и поставкой рекламных образцов лекарственных средств.

182.3.13Отозванная продукция должна быть идентифицирована и храниться отдельно в безопасной зоне вплоть до принятия решения о дальнейших действиях в отношении нее.

182.3.14Должен быть запротоколирован весь ход событий в процессе отзыва и выдан окончательный отчет, содержащий соотношение (баланс) между поставленным и возвращенным количеством продукции.

182.3.15Эффективность мероприятий по отзывам периодически должна подвергаться оценке.

182.4Самоинспекция Принцип

Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью контроля выполнения правил и соответствия принципам надлежащей производственной практики, а также предложения необходимых предупреждающих и корректирующих мероприятий.

182.4.1Помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, реализацию продукции, вопросы, касающиеся персонала, мероприятия по работе с рекламациями и по отзывам, а также деятельность по самоинспекции следует регулярно исследовать в соответствии с утвержденной программой с целью проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

182.4.2Частота проведения самоинспекции должна устанавливаться самим производителем. Самоинспекцию следует осуществлять по плану и, кроме того, в особых случаях, например, при отзывах продукции, повторных забракованиях или при объявлении об инспекции уполномоченным органом.

182.4.3Самоинспекция должна проводиться беспристрастно и обосновано назначенными компетентными лицами из штата производителя. Может быть также полезен аудит экспертами сторонних организаций.

182.4.4Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчеты должны содержать все наблюдения и, при необходимости, предложения предупреждающих и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях, предпринятых по результатам самоинспекций.

183

(обязательное)

184Производство стерильных лекарственных средств

Принцип

Чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами, к производству стерильной продукции предъявляются особые требования. При этом многое зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Особенно важное значение имеет обеспечение качества; этот вид производства требует строгого выполнения процедур подготовки и выполнения технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны и валидированы. Контроль конечной стадии производства или испытания готовой продукции не могут рассматриваться в качестве единственного средства, удостоверяющего стерильность или другие стороны качества.

Общие требования

1. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования, сырья и материалов должен осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны должны обслуживаться таким образом, чтобы соответствовать требованиям к чистоте, и снабжаться воздухом, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

2. Различные операции по подготовке компонентов, обработке продукции и фасованию должны осуществляться в отдельных зонах внутри чистой зоны. Технологические операции делятся на две категории: 1) когда продукция окончательно стерилизуется в первичной упаковке; 2) выполняемые в асептических условиях на нескольких или всех стадиях.

3. Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждая технологическая операция требует соответствующего уровня чистоты окружающей среды в функционирующем состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатываемых материалов. Для того чтобы соответствовать требованиям "в функционирующем" состоянии эти зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии. "Оснащенное" состояние - это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует. "Функционирующее" состояние - это условие, при котором система чистого помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала. Для производства стерильных лекарственных средств, как правило, выделяют четыре типа зон.

Тип А: Локальная зона для операций, при которых контаминация представляет высокий риск, например, зоны фасования, укупоривания, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы однонаправленного (ламинарного) потока воздуха в эксплуатируемом состоянии должны обеспечивать однородную скорость воздуха в диапазоне от 0,36 до 0,54 м/с (рекомендуемая величина).

Тип В. Окружающая среда для зоны типа А в случае приготовления и фасования в асептических условиях.

Типы С и D. Чистые зоны для осуществления менее критических стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе приведена в таблице А.1.

Таблица A.1

Тип зоны	Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц равном или большем1
	в оснащенном состоянии2		в эксплуатируемом состоянии2
	0,5 мкм4	5 мкм	0,5 мкм4	5 мкм
A	3 500	15	3 500	15
B3	3 500	15	350 000	2 000
C3	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D3	3 500 000	20 000	не нормируется	не нормируется
Примечания 1 Измерение количества частиц основано на использовании дискретного счетчика аэрозольных частиц для измерения концентрации частиц установленных размеров, равных или больших установленным предельным величинам. В зоне типа А для мониторинга концентрации частиц должна использоваться система непрерывного измерения количества частиц. Аналогичная система контроля рекомендуется и для окружающих зон типа B. Для проведения текущих испытаний общий объем пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для зон типов А и В. Рекомендуется придерживаться данной нормы и в зонах класса С. 2 Уровень загрязнения частицами, указанный в таблице для оснащенного состояния, должен быть достигнут после завершения процесса в течение 15-20 минут (рекомендуемая величина) при отсутствии персонала. Допустимое количество частиц для зоны типа А в функционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредственно окружает продукцию, всегда, когда продукция или открытая емкость подвергаются воздействию окружающей среды. Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать соответствие требованиям по содержанию частиц в месте фасования при ведении технологического процесса вследствие образования частиц или капель из самой продукции. 3 В зонах типов B, C и D кратность воздухообмена должна определяться с учетом размера помещения, находящегося в нём оборудования и персонала. Для зон типов А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры, такие как НЕРА-фильтры. 4 Значения максимально допустимого количества аэрозольных частиц в оснащенном и эксплуатируемом состояниях приблизительно соответствуют классам чистоты, приведенным в [8], для частиц размером 0,5  мкм. 5 Предполагается, что эти зоны не содержат частиц размером более 5 мкм. Вследствие того, что невозможно статистически достоверно продемонстрировать отсутствие частиц, предел по количеству частиц установлен в размере 1 частица/м3. В ходе аттестации чистых помещений должно быть показано, что эти зоны могут поддерживаться в рамках установленных пределов. 6 Требования к этой зоне зависят от характера выполняемых в ней операций.

Другие характеристики, такие как температура и относительная влажность, зависят от характера продукции и проводимых операций.

Примеры операций, которые следует выполнять в зонах различных типов чистоты, приведены в таблице А.2

Таблица A.2

Тип	Примеры технологических операций для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке (см. п. А.11)
A	Фасование продукции, когда риск для качества продукции вследствие контаминации должен быть незначителен.
C	Приготовление растворов, когда риск для качества продукции вследствие контаминации должен быть незначителен. Фасование продукции.
D	Приготовление растворов и подготовка компонентов первичной упаковки для последующего фасования.
	Примеры технологических операций, проводящихся в асептических условиях (см. п. А.12)
А	Приготовление и фасование в асептических условиях.
С	Приготовление растворов, подлежащих фильтрованию.
D	Работа с компонентами первичной упаковки после мойки.

4. Для обеспечения чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии следует проводить соответствующий контроль этих зон.

5. Необходимо контролировать микробиологическую чистоту зон различных типов в функционирующем состоянии. При выполнении операций в асептических условиях должен осуществляться мониторинг с использованием таких методов, как седиментация на пластины, отбор проб из объема воздуха и с поверхностей (например, с помощью смывов и контактных пластин). Методы отбора проб, используемые в функционирующем состоянии, не должны наносить вред защите зоны. Результаты контроля должны быть рассмотрены, когда проводится оценка досье на серию перед выдачей разрешения на выпуск готовых лекарственных средств. После выполнения критических операций необходимо проводить контроль поверхностей и персонала. Необходимо также дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции, например, после валидации систем, очистки и санитарной обработки.

Допустимые уровни контаминации при микробиологическом контроле чистых зон в функционирующем состоянии приведены в таблице А.3.

Таблица А.3

Тип зоны	Допустимые уровни микробиологической контаминации1
	Проба воздуха, КОЕ/м3	Осаждение на чашку Петри (d=90 мм), КОЕ/4 часа2	Контактные пластины (d=55мм), КОЕ/пластина	Отпечаток 5 пальцев в перчатке, КОЕ/перчатка
А	<1	<1	<1	<1
В	≤10	≤5	≤5	≤5
С	≤100	50	≤25	-
D	≤200	≤100	≤50	-
Примечания 1 Указаны средние значения. 2 Отдельные чашки Петри могут экспонироваться менее 4 часов.

6. По результатам контроля частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: предупреждающий предел и предел, требующий принятия мер. В технологических инструкциях должны быть описаны корректирующие действия, если эти пределы превышены.

Изолирующие технологии

7. Использование изолирующей технологии сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробиологической контаминации продукции, производимой в асептических условиях, из окружающей среды. Имеется много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось требуемое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из различных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждениям изоляции и разгерметизации. Конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих стадию стерилизации. Передача материалов внутрь и наружу устройства является одним из наиболее серьезных потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для ведения операций, которые требуют самого минимального риска контаминации или его отсутствия, хотя признано, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха. Требования к чистоте воздуха в пространстве, окружающем изолятор, зависят от его конструкции и назначения. Чистоту этого пространства необходимо контролировать; в случае производства в асептических условиях для него требуется, по крайней мере, зона типа D.

8. Эксплуатация изоляторов может быть начата только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи (окружающего пространства) изолятора, санитарную обработку изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

9. Постоянно должен проводиться контроль, включающий частые испытания герметичности изолятора и узлов перчатки/рукава.

Технология формования / фасования / герметизации

10. Оборудование для формования / фасования / герметизации — это специально сконструированные машины, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического процесса из термопластичного гранулята формируются первичные упаковки, в которые затем дозируют продукцию, а упаковки герметизируют. Оборудование для технологии формования / фасования / герметизации, используемое для производства в асептических условиях, имеющее зону типа А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, типа С при условии использования одежды для типов А/В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать нормам как по числу частиц, так и по содержанию жизнеспособных микроорганизмов, а в функционирующем состоянии - только по содержанию жизнеспособных микроорганизмов. Оборудование для технологии формования / фасования / герметизации, используемое в производстве продукции, стерилизуемой в первичной упаковке, должно быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, типа D. Учитывая особенности и специфику этой технологии, необходимо уделять особое внимание, по крайней мере, следующему: конструкции и аттестации оборудования, валидации и воспроизводимости процессов «очистка-на-месте» и «стерилизация-на-месте», объему чистого помещения, которое является окружающей средой для расположенного там оборудования, обучению оператора и его одежде, а также доступу в критическую зону оборудования, включая любой монтаж в асептических условиях перед началом фасования.

Продукция, стерилизуемая в первичной упаковке

11. Подготовку компонентов первичной упаковки и приготовление большинства продукции необходимо осуществлять, по крайней мере, в зоне типа D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации продукции частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрования и стерилизации. Если микробная контаминация представляет особый риск для продукции, например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, или ее стерилизации предшествует достаточно длительное время, или технологический процесс ведется в основном в открытых емкостях, приготовление должно осуществляться в окружающей среде типа С. Фасование продукции перед окончательной стерилизацией должно осуществляться в окружающей среде, по крайней мере, типа С. Если существует повышенный риск контаминации продукции из окружающей среды, например, когда фасование первичной упаковки происходит медленно, или первичная упаковка имеет широкое горло, или заполненные первичные упаковки находятся открытыми больше нескольких секунд перед герметизацией, фасование должно осуществляться в зоне типа А с окружающим пространством, по крайней мере, типа С. Приготовление и фасование мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед окончательной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в окружающей среде типа С.

Приготовление в асептических условиях

12. Обращение с компонентами первичной упаковки после мойки должно происходить зоне, по крайней мере, типа D. Обработка стерильного сырья и компонентов первичной упаковки, если в последующем не предусмотрена стерилизация или стерилизующее фильтрование, должна осуществляться в рабочей зоне типа А с окружающей ее средой типа В. Приготовление растворов, которые во время технологического процесса подлежат стерилизующему фильтрованию, следует проводить в окружающей среде типа С; если стерилизация фильтрованием не проводится, то подготовку материалов и приготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне типа А с окружающей ее средой типа В. Проводить обработку и фасование продукции, приготовленной в асептических условиях, необходимо в рабочей зоне типа А с окружающей ее средой типа В. Передачу (транспортирование) неокончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупоривания необходимо осуществлять либо в зоне типа А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных передаточных боксах в окружающей среде типа В. Приготовление и фасование стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо проводить в рабочей зоне типа А, находящейся в окружающей среде типа В, если продукция находится в открытых емкостях и в последующем не подвергается стерилизацией фильтрованием.

Персонал

13. В чистых зонах должно присутствовать только минимальное количество требующегося персонала; это особенно важно при ведении технологического процесса в асептических условиях. Контроль, насколько это возможно, следует осуществлять извне чистых зон.

14. Весь персонал (включая сотрудников, занимающихся очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен регулярно проходить обучение дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть тщательно проинструктированы и за ними должен быть установлен строгий надзор.

15. Персонал, участвующий в обработке сырья из тканей животных или работающий с культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, не должен входить в зоны по производству стерильной продукции. Для исключительных случаев должны быть строгие СОП по входу.

16. Необходимы строгие требования к личной гигиене и чистоте. Сотрудники, занятые в производстве стерильных лекарственных средств, должны быть проинструктированы о том, что они обязаны докладывать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения анормального количества или типов загрязнений; при возникновении таких обстоятельств желательны периодические проверки здоровья сотрудников. Действия, предпринимаемые в отношении персонала, который может стать источником микробиологической контаминации, должны определяться назначенным компетентным лицом.

17. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с СОП, разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах и не внести загрязнения в чистые зоны.

18. В чистых зонах не допускается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

19. Необходимо, чтобы одежда и ее качество соответствовали процессу и типу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации. Описание требуемой одежды для каждого типа приведено ниже.

Тип D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты необходимые меры, предотвращающие любую контаминацию чистой зоны извне.

Тип С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.

Тип А/В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть вставлен в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или продезинфицированные бахилы. Нижние края брюк должны быть вставлены в бахилы, а рукава одежды - в перчатки. Технологическая одежда практически не должна выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела.

20. Любую одежду, кроме технологической, запрещается вносить в помещения для переодевания, ведущие в помещения типов В и С. Каждый рабочий в зоне типа А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей необходимую санитарную обработку) технологической одеждой для каждой смены или, по крайней мере, на один день, если это оправдано результатами контроля. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

21. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обращаться с ней таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению, которое впоследствии может стать причиной контаминации. Эти работы необходимо выполнять в соответствии с СОП. Для такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

Помещения

22. В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять очищающие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.

23. Для уменьшения накопления пыли и облегчения очистки в помещениях не должно быть углублений, не поддающихся очистке, и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы так, чтобы отсутствовали углубления, которые недоступны для очистки; по этой же причине нежелательно использование раздвижных дверей.

24. Подвесные потолки должны быть герметизированы, чтобы предотвратить контаминацию из пространства над ними.

25. Трубы, каналы и другие коммунальные сооружения должны быть установлены таким образом, чтобы не создавалось углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, которые не доступны для очистки.

26. Раковины и приемники стоков должны быть запрещены в зонах типа А/В, используемых для производства в асептических условиях. В других зонах между оборудованием и раковиной или приемником стоков должен быть разрыв струи. Напольные приемники стоков в чистых помещениях более низких классов должны быть снабжены трапами или водными затворами для предотвращения обратного тока.

27. Помещения для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и использоваться для обеспечения физического разделения различных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию технологической одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно вентилироваться отфильтрованным воздухом. Последняя часть помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. Иногда желательно использовать отдельные помещения для смены одежды на входе и на выходе из чистых зон. Как правило, устройства для мытья рук должны быть только в начале помещений для переодевания.

28. Обе двери воздушного шлюза не должны быть открыты одновременно. Для предотвращения открывания в одно и то же время более чем одной двери должна работать блокирующая система или система визуального и/или звукового предупреждения.

29. Подача отфильтрованного воздуха должна обеспечивать повышенное давление по отношению к окружающим зонам с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с различными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Па (рекомендуемая величина). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольшего риска для качества продукции, т.е. окружающей среды, непосредственному воздействию которой подвергается продукция или очищенные компоненты первичной упаковки, контактирующие с продукцией. Допускаются различные рациональные модификации, связанные с подачей воздуха и разницей давлений, которые могут быть необходимы при наличии некоторых веществ (например: патогенных, высокотоксичных, радиоактивных) или живых вирусов и бактерий, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация средств обслуживания и обработка воздуха, выходящего из чистой зоны

30. Необходимо продемонстрировать, что характер воздушных потоков не представляет риска контаминации, например, что с воздушным, потоком не поступят в зону наибольшего риска для продукции частицы, источниками которых являются человек, проводимая работа или машина.

31. Должна быть предусмотрена система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха. Если разница в давлении между двумя помещениями является важной, то между ними необходимо установить индикаторы разности давления. Разницу в давлении следует регулярно протоколировать или регистрировать с помощью автоматических устройств.

Оборудование

32. Через перегородку, отделяющую зону типа А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха не должна проходить лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента непрерывно стерилизуется (например, в туннеле для стерилизации).

33. Насколько это достижимо, оборудование, фитинги и средства обслуживания должны быть спроектированы и установлены так, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонтные работы можно было проводить вне чистой зоны. Если требуется стерилизация, то она должна быть проведена после возможно более полной сборки оборудования.

34. Если обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны, и требуемые нормы чистоты и/или асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и/или простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

35. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежную поставку воды необходимого качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °C.

36. Все оборудование (такое, как стерилизаторы), системы обработки и фильтрования воздуха, отдушины и газовые фильтры, системы обработки, образования, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию; их повторный ввод в действие должен быть разрешен.

37. Должно быть уделено внимание ограничению излишнего доступа в критические зоны фасования, например, в зоны фасования типа А, при помощи использования ограждений или перегородок.

38. Насколько это возможно, оборудование, используемое для производства стерильных лекарственных средств, следует выбирать таким образом, чтобы его можно было эффективно стерилизовать паром или сухим жаром, или другими способами.

Санитария

39. Санитарная обработка чистых зон особенно важна. Они должны тщательно очищаться в соответствии с утвержденной программой. В случае проведения дезинфекции необходимо применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для обнаружения развития устойчивых штаммов должен предприниматься регулярный контроль. Ультрафиолетовое излучение не должно использоваться в качестве замены химической дезинфекции вследствие его ограниченной эффективности.

40. Моющие и дезинфицирующие средства следует контролировать на микробиологическую чистоту. Их растворы следует содержать в предварительно очищенной таре и хранить только в течение установленных сроков за исключением тех, которые стерилизуются. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах типов А и В перед использованием должны быть стерильны. Частично опорожненные емкости с моющими и дезинфицирующими средствами не следует пополнять.

41. Для снижения микробиологической контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых зон.

Технологический процесс

42. На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму контаминацию.

43. Лекарственные средства, содержащие живые микроорганизмы, не должны производиться и фасоваться в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие погибшие микроорганизмы или извлечения из бактерий, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

44. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать испытание, моделирующее процесс, с использованием питательной среды (фасование питательных сред). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. Испытание, моделирующее процесс, должно наиболее полно имитировать установленные технологические операции в асептических условиях и включать все последующие критические стадии технологического процесса. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время нормального технологического процесса, а также в условиях «наихудшего случая».

Испытания, моделирующие процесс, при первоначальной валидации, должны включать три последовательных удовлетворительных моделирующих испытания для каждой смены; затем их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания, моделирующие процесс, следует повторять дважды в год для каждой смены и процесса. Количество первичных упаковок, заполняемых питательными средами, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество первичных упаковок, заполняемых питательной средой, должно как минимум соответствовать размеру серии продукции. Следует стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, однако приемлемым является уровень контаминации менее 0,1% при доверительной вероятности 95%.

Производитель должен установить предупреждающие пределы и пределы, требующие принятия мер. Любые случаи контаминации необходимо расследовать.

45. Необходимо обеспечить, чтобы любая валидация не подвергала риску технологический процесс.

46. Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и биологическую контаминацию, а также при необходимости на контаминацию эндотоксинами. Результаты контроля и любых предпринятых действий следует протоколировать.

47. В чистых зонах, особенно когда ведется технологический процесс в асептических условиях, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижения должны быть методичными в контролируемыми, чтобы избежать избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного усиленной двигательной активностью. Температура и влажность окружающей среды не должны быть очень высокими, чтобы не создавать дискомфорт с учетом свойств носимой одежды.

48. Микробиологическая контаминация сырья должна быть минимальной. Спецификации должны содержать требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля. При необходимости должно проводиться определение содержания механических включений в сырье.

49. В чистых зонах наличие емкостей и материалов, для которых свойственно образование частиц (в частности, волокон), необходимо свести к минимуму.

50. Там, где возможно, следует принимать меры, чтобы свести к минимуму контаминацию готовой продукции частицами.

51. После окончания процесса очистки компонентов первичной упаковки, емкостей для нерасфасованной продукции и оборудования с ними следует обращаться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

52. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией первичной упаковки, емкостей и оборудования, а также промежутки времени между их стерилизацией и дальнейшим использованием должны быть минимальны и иметь ограничения по времени, соответствующие валидированным условиям хранения.

53. Время между началом приготовления растворов и их термической стерилизацией или стерилизацией фильтрованием должно быть минимальным. Необходимо установить максимально допустимое время для каждого вида продукции с учетом ее состава и утвержденных способов хранения.

54. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. При необходимости следует контролировать отсутствие пирогенных веществ. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизации фильтрованием, по возможности, в непосредственной близости от места фасования.

55. Первичные упаковки, емкости, оборудование и любые другие предметы, которые требуются в чистой зоне при ведении технологического процесса в асептических условиях, должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом или другим способом, предотвращающим контаминацию. Необходимо, чтобы негорючие газы проходили через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

56. Эффективность любой новой СОП должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с графиком, учитывающим эксплуатационные качества, а также при любом существенном изменении в процессе или оборудовании.

57. Стерилизация может осуществляться паром или сухим жаром, окисью этилена (или другим подходящим газообразным стерилизующим агентом), фильтрованием с последующим асептическим фасованием в стерильные первичные упаковки или ионизирующим излучением (но не ультрафиолетовым излучением, за исключением случаев, когда такой процесс тщательно валидирован). Каждый способ имеет свою конкретную область применения и ограничения.

Стерилизация

58. Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание следует уделять, если выбранный способ стерилизации не описан в действующей фармакопее или когда он используется для продукции, которая не является простым водным или масляным раствором. При возможности, предпочтение должно отдаваться термическим способам стерилизации. Во всех случаях процесс стерилизации должен соответствовать регистрационному досье и лицензии на производство.

59. Перед выбором любого процесса стерилизации должно быть продемонстрировано с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях загружаемого материала для каждого способа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через промежутки, установленные графиком, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Следует сохранять протоколы с результатами.

60. Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут требуемой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что это было достигнуто.

61. Для всех процессов стерилизации необходимо разработать способы загрузки и провести их валидацию.

62. Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Необходимо, чтобы биологические индикаторы хранили и использовали в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировали методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принимать строгие мери предосторожности, предупреждающие микробную контаминацию продукции из самих индикаторов.

63. Должны быть надежные средства дифференциации непростерилизованной продукции и продукции, прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая тара для продукции или материалов первичной упаковки должна быть четко маркирована с указанием наименования содержимого, его номера серии и обозначения, было ли оно простерилизовано или нет. Индикаторы, такие как термоиндикаторная лента, при необходимости могут быть использованы для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают надежного указания, является ли серия действительно стерильной.

64. Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы. Они должны быть утверждены как часть документации на серию готовых лекарственных средств.

Термическая стерилизация

65. Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан на диаграмме время/температура в достаточно большом масштабе или регистрироваться с необходимой точностью при помощи другого предназначенного для этого оборудования. Расположение температурных зондов, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и, при необходимости, также проверено по показаниям второго независимого температурного зонда, расположенного в том же самом месте.

66. Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь загруженный материал достиг требуемой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого способа загрузки.

67. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть предприняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной продукции во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы за исключением тех случаев, когда гарантируется, что ни одна негерметичная упаковка не будет разрешена для использования.

Стерилизация паром

68. Для контроля процесса стерилизации паром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от регистрирующих устройств. При использовании для этих целей автоматизированных систем управления и контроля они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать соблюдение критических требований к процессу. Отклонения в системе управления и цикле стерилизации должны регистрироваться системой контроля и находиться под наблюдением оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, оборудованных стоком на дне камеры, также может быть необходимо регистрировать температуру в этом месте в течение всего периода стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует проводить частые проверки камеры на герметичность.

69. Объекты, которые должны быть простерилизованы, кроме продукции в герметичных первичных упаковках, должны быть завернуты в материал, который пропускает воздух и пар, но предотвращает повторную контаминацию после стерилизации. Весь загруженный материал должны находиться в контакте со стерилизующим агентом при требуемой температуре в течение требуемого времени.

70. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызвать контаминацию продукции или оборудования.

Сухой жар

71. Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Любой подаваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесс предназначен также для устранения пирогенов, то, как часть валидации, должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

Стерилизация облучением

72. Стерилизация облучением используется, главным образом, для стерилизации материалов и продукции, которые чувствительны к нагреванию. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного воздействия на продукцию. Ультрафиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стерилизации.

73. Во время процесса стерилизации необходимо измерять дозу излучения. Для этих целей следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от интенсивности излучения, но обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенной стерилизуемой продукцией. Дозиметры должны быть помещены среди загруженного материала в достаточном количестве и на достаточно близком друг от друга расстоянии, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять только в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров следует снимать в течение короткого отрезка времени после окончания облучения.

74. Биологические индикаторы могут быть использованы для дополнительного контроля.

75. СОП проведения валидации должны гарантировать, что учтено влияние различной плотности укладок.

76. Процедуры обращения с материалами должны предотвращать перепутывание облученных и необлученных материалов. На каждой упаковке также должен быть чувствительный к излучению цветовой индикатор для того, чтобы отличить облученные упаковки от необлученных.

77. Общая доза излучения должна быть дана в течение предопределенного короткого отрезка времени.

Стерилизация оксидом этилена

78. Этот метод может быть применен только тогда, когда невозможно использовать другой способ. Во время процесса валидации должно быть доказано, что отсутствует повреждающее воздействие на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в установленных пределах, приемлемых для данного типа продукции или материала.

79. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микробными клетками; должны быть приняты меры предосторожности, устраняющие вероятность включения микробов в материал, такой как кристаллы или сухой белок. Тип и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

80. Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры сырья и материалов требованиям процесса. Необходимое для этого время следует привести в соответствие с противоположным требованием - свести к минимуму время перед стерилизацией.

81. Каждый цикл стерилизации следует контролировать с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых должно быть равномерно распределено по всему загруженному материалу. Полученная при этом информация должна быть частью протокола производства серии.

82. Для каждого цикла стерилизации должны быть внесены в протокол производства серии время полного завершения цикла, давление, температура и влажность в камере во время процесса, а также концентрация и общее количество использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать в течение всего цикла на диаграмме.

83. После стерилизации продукцию следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение до установленного предела содержания остаточного газа и продуктов реакции. Этот процесс должен пройти валидацию.

Фильтрование лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной первичной упаковке

84. Если возможна стерилизация в окончательной первичной упаковке, то одно фильтрование не может рассматриваться как достаточный способ. Принимая во внимание имеющиеся в распоряжении методы, следует отдавать предпочтение стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной первичной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) либо через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные первичные упаковки. Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы и микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой.

85. Вследствие того, что при стерилизации фильтрованием по сравнению с другими способами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, может быть целесообразно второе фильтрование через добавочный стерильный фильтр, задерживающий микроорганизмы, непосредственно перед фасованием. Последнюю стерилизацию фильтрованием необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасования.

86. Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон. Использование асбестсодержащих фильтров необходимо полностью исключить.

87. Целостность стерилизующего фильтра должна быть проверена перед применением и подтверждена сразу же после использования соответствующими методами, такими как тест на «точку пузырька», метод диффузионного потока или выдержка под давлением. При валидации следует установить время, необходимое для фильтрования известного объема нерасфасованного раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра; любые существенные отклонения от этих параметров во время серийного производства должны регистрироваться и исследоваться. Результаты таких проверок должны быть включены в протокол производства серии. Целостность критических газовых и воздушных вентиляционных фильтров, должна подтверждаться после использования. Целостность других фильтров должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени.

88. Один и тот же фильтр не следует использовать в течение более чем одного рабочего дня за исключением случаев, когда более длительное использование прошло валидацию.

89. Фильтр не должен оказывать влияния на продукцию посредством удерживания ее ингредиентов или выделения в нее веществ.

Окончание процесса производства стерильной продукции

90. Первичные упаковки должны быть укупорены соответствующими способами, прошедшими валидацию. Упаковки, герметизированные запаиванием, например, стеклянные или пластмассовые ампулы, в 100% случаев необходимо испытывать на герметичность. Образцы других первичных упаковок следует проверять на герметичность согласно соответствующим СОП.

91. Первичные упаковки, укупоренные под вакуумом, необходимо проверять на сохранение вакуума после определенного, заранее установленного отрезка времени.

92. Заполненные первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторонние включения или другие дефекты. Если контроль проводится визуально, то он должен осуществляться при соответствующих и контролируемых условиях освещения и фона. Операторы, осуществляющие контроль, должны регулярно проходить проверку зрения (при необходимости, в очках); при выполнении такого вида контроля следует предоставлять дополнительные перерывы. Если используются другие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а эксплуатационные качества оборудования должны периодически проверяться. Результаты следует протоколировать.

Контроль качества

93. Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап контрольных мероприятий, которые гарантируют стерильность, и можно интерпретировать только в связи с протоколами производства серии и контроля окружающей среды. Необходимо, чтобы это испытание прошло валидацию для каждого конкретного вида продукции.

94. В тех случаях, когда выдача разрешения на выпуск санкционируется по параметрам технологического процесса, особое внимание должно быть уделено его валидации и полному контролю.

95. Образцы, отобранные для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии, но особенно необходимо включать образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

185для продукции, фасование которой осуществлялось в асептических условиях, образцы должны включать первичные упаковки, наполненные в начале и в конце приготовления серии, а также после любого существенного вмешательства;

186для продукции, которая подверглась термической стерилизации в окончательной первичной упаковке, должно быть уделено внимание отбору образцов из потенциально наиболее холодных частей загруженного материала.

96. Серии, для которых результаты первоначального испытания на стерильность оказались неудовлетворительными, не допускается разрешать на выпуск на основании удовлетворительных результатов повторного испытания без исследования обнаруженного вида организма и имеющих отношение к делу протоколов контроля окружающей среды и производства серии, показывающего, что результаты первоначального испытания были необоснованными.

97. Для парентеральных лекарственных средств следует уделять внимание контролю воды, а также промежуточной и готовой продукции на эндотоксины с использованием установленного фармакопейного метода, валидированного для каждого вида продукции. Для инфузионных растворов большого объема такой контроль воды или промежуточной продукции следует осуществлять всегда в дополнение ко всем прочим испытаниям в соответствии с регистрационным досье. Если результаты испытания пробы (образца) неудовлетворительны, то должна быть исследована причина этого и при необходимости предприняты корректирующие действия.

187

(обязательное)