262Применение ионизирующих излучений в производстве лекарственных средств

Принцип

Ионизирующее излучение может быть использовано во время технологического процесса для различных целей, включая снижение микробной нагрузки и стерилизацию сырья, деталей упаковок или продукции, а также обработку препаратов крови. Используется два типа ионизирующего излучения: гамма-излучение из радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение) с помощью ускорителя. При гамма-излучении могут быть использованы два различных метода:

263Серийный метод - продукция размещается в постоянных местах вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения;

264непрерывный метод — автоматическая система транспортирует продукцию в радиационную камеру мимо открытого источника ионизирующего излучения по определенной траектории с соответствующей скоростью, а затем из камеры.

264.1.1При электронном излучении продукция перемещается через непрерывный или пульсирующий пучок высокоэнергетических электронов (бета-излучение), который проходит через траекторию движения продукции.

Ответственность

1. Обработка излучением может осуществляться производителем лекарственных средств или оператором радиационной установки по контракту («производителем по контракту»), каждый из которых должен иметь соответствующую лицензию на производство.

2. Производитель лекарственных средств несет ответственность за качество продукции, включая достижение цели облучения. Работающий по контракту оператор радиационной установки несет ответственность за обеспечение того, что требуемая производителем доза излучения дана облучаемым контейнерам (то есть, контейнерам, в которых продукция облучается, включая самый дальний от источника).

3. Требуемая доза, включая предельно допустимую, должна быть указана в регистрационном досье на лекарственное средство.

Измерение дозы

4. Измерение дозы — это определение поглощенной дозы излучения с помощью дозиметров. Понимание и правильное применение технических приемов являются весьма важными для валидации, подготовки и контроля процесса.

5. Калибровка партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаема до национального или международного эталона. Период действия калибровки должен быть установлен, обоснован и строго выдержан.

6. Один и тот же прибор должен использоваться для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения, как при калибровке, так и при проведении дозиметрии. При использовании разных приборов оба эти прибора должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.

7. В зависимости от типа используемого дозиметра должен быть сделан надлежащий расчет погрешности по возможным причинам, включая изменение влажности, изменение температуры, время, прошедшее между облучением и измерением, и мощность дозы излучения.

8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменения дозы, поглощенной дозиметрами, и прибор, используемый для измерения их плотности, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные отрезки времени, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения.

Валидация процесса

9. Валидация - это действие, доказывающее, что процесс, то есть поставка дозы, предназначенной для поглощения продукцией, будет давать ожидаемые результаты.

10. Валидация должна включать составление карты дозы, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера, в котором определенным образом размещены упаковки с продукцией.

11. Инструкция на процесс облучения должна включать, по крайней мере, следующее:

265подробные сведения об упаковке продукции;

266схему (мы) загрузки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание должно быть уделено тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждое расположение смешанной продукции должно быть описано в технической документации и валидировано;

267схему размещения облучаемых контейнеров вокруг источника (серийный метод) или пример траектории движения сквозь камеру (непрерывный метод);

268верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для продукции (и сопутствующие методы дозиметрии);

269верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы излучения;

270другие параметры процесса, включая мощность дозы излучения, максимальное время экспозиции, число экспозиций и т.д.

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте должны быть описаны, по крайней мере, подпункты (г) и (д), регламентирующие процесс облучения.

Подготовка установки

Общие положения

12. Подготовка – это полученное и документированное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с инструкцией на процесс постоянно будет работать в заранее определенных пределах. В контексте этого Приложения заранее установленные пределы - это максимальная и минимальная дозы, предназначенные для поглощения облучаемым контейнером. Должна быть исключена вероятность того, что во время работы установки без ведома оператора контейнеру будет дана доза, выходящая за эти пределы.

13. Подготовка должна включать следующие действия:

271планирование;

272составление карты дозы;

273документирование;

274установление требований к повторному вводу в эксплуатацию.

Гамма-излучатели

Планирование

14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

275активности и геометрии источника;

276расстояния от источника до контейнера,

277продолжительности облучения, контролируемой установленным таймером или скоростью конвейера;

278состава и плотности материала (включая другую продукцию), расположенного между источником и определенной частью контейнера.

15. Общая величина поглощенной дозы зависит еще от траектории, по которой контейнеры проходят через постоянно действующий излучатель, или от схемы загрузки при серийном облучении, а также от количества циклов облучения.

16. При неизменной траектории в случае, если используется постоянно действующий излучатель, или при неизменном расположении загруженного материала в случае, если используется серийный излучатель, и при данной интенсивности источника и типе продукции основным параметром установки, который должен контролировать оператор, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Составление карты дозы

17. Для процедуры составления карты дозы радиационная установка должна быть заполнена облучаемыми контейнерами, в которые упакована модельная продукция или репрезентативная продукция однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены, как минимум, в трех заполненных контейнерах для облучения, которые проходят через излучатель, окруженный такими же контейнерами или модельной продукцией. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть расположены в большем количестве контейнеров.

18. Размещение дозиметров зависит от размера облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1х1х0,5 м может подходить размещение в виде трехмерной 20 см сетки по всему объему контейнера, включая наружные поверхности. Если предполагаются места минимальной и максимальной дозы, которые стали известны из предыдущих характеристик эксплуатационных качеств излучателя, несколько дозиметров могут быть удалены из зон со средней дозой для размещения в виде 10 см сетки в зонах с экстремальными дозами.

19. В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

20. В идеальном случае, для составления карты дозы следует использовать эталонные дозиметры, так как они более точные. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом контейнере для облучения. Наблюдаемые значения доз могут иметь случайные колебания, которые можно оценить при сопоставлении различных значений при повторных измерениях.

21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, должна быть установлена на основании знания погрешности измерения используемых обычных дозиметров.

22. При составлении карты дозы параметры излучателя необходимо поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

Электронно-лучевые излучатели

Планирование

23. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемой продукции, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

279характеристик пучка, а именно: энергии электрона, среднего потока пучка, ширины сканирования и равномерности сканирования;

280скорости конвейера;

281состава и плотности продукции;

282состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;

283расстояния между выходным окном и контейнером.

24. Основными параметрами, которые должен контролировать оператор, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

Составление карты дозы

25. При составлении карты дозы дозиметры следует располагать между слоями однородных поглощающих пластин, моделирующих продукцию, или между слоями репрезентативной продукции одинаковой плотности так, чтобы, по крайней мере, десять измерений были сделаны в максимальном радиусе действия электронов.

26. Во время составления карты дозы параметры излучателя необходимо поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

Повторная подготовка

27. Подготовка должна быть проведена повторно, если появились изменения в процессе или характеристиках излучателя, которые могут повлиять на распределение дозы в облучаемом контейнере (например, замена стержней). Степень повторной подготовки зависит от степени изменений в излучателе или в загруженном материале. Если возникли сомнения, необходима повторная подготовка.

Помещения

28. Помещения следует проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации. Должна быть исключена любая возможность контаминации продукции радионуклидами из источника.

Процесс

29. Контейнеры для облучения следует загружать в соответствии с указанной схемой загрузки, установленной при валидации.

30. Во время процесса дозу излучения для облучаемых контейнеров необходимо контролировать с использованием прошедших валидацию дозиметрических методик. Соотношение между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должно быть установлено во время процесса валидации и подготовки установки.

31. Для дифференциации облученных и необлученных контейнеров необходимо использовать радиационные индикаторы. Их не следует использовать как единственный способ дифференциации или как показатель удовлетворительных результатов процесса.

32. Обработку смешанных загрузок в контейнерах в радиационной камере следует проводить только тогда, когда из опыта подготовки установки или из других источников известно, что доза излучения, полученная отдельными контейнерами, остается в установленных пределах.

33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или один проход через радиационную камеру, это должно быть согласовано с владельцем регистрационного досье; кроме того, эта доза должна быть получена в течение заранее определенного отрезка времени, держатель регистрационного досье должен быть уведомлен о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени.

34. Необлученная продукция все время должна быть отделена от облученной продукции. Способы достижения этого включают использование радиационных индикаторов и соответствующую планировку помещений.

Гамма-излучатели

35. При непрерывном методе обработки дозиметры должны быть расположены так, чтобы, по крайней мере, два дозиметра одновременно находились под воздействием излучения в течение всего процесса.

36. При серийном методе, по крайней мере, два дозиметра должны подвергаться воздействию ионизирующего излучении в местах получения минимальной дозы

37. При непрерывном методе обработки должна быть положительная индикация правильного положения источника и взаимосвязь между положением источника и движением конвейера. Скорость конвейера необходимо постоянно контролировать и протоколировать.

38. При серийном методе обработки необходимо контролировать и протоколировать движение источника и время экспозиции для каждой серии.

39. Для получения желаемой дозы установка таймера и скорость конвейера должны быть отрегулированы в зависимости от радиоактивного распада источника и примесей в источнике. Период действия заданных значений скорости и времени следует протоколировать и строго соблюдать.

Электронно-лучевые излучатели

40. В каждый контейнер необходимо поместить дозиметр.

41. Необходимо постоянно регистрировать средний поток пучка, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти переменные величины за исключением скорости конвейера, необходимо контролировать в установленных пределах, определенных во время подготовки, поскольку они подвержены одновременному изменению.

Документация

42. Количества полученных, облученных и отправленных контейнеров должны соответствовать друг другу и данным соответствующей документации. О любом расхождении должно быть доложено, а причины его должны быть выяснены.

43. Оператор радиационной установки должен удостоверять в письменном виде диапазон доз, полученных каждым облученным контейнером в данной серии или поставке.

44. Протоколы ведения процесса и контроля для каждой облученной серии должны проверяться, подписываться назначенным ответственным лицом и сохраняться. Метод и место хранения должны быть согласованы между оператором радиационной установки и владельцем регистрационного досье.

45. Документацию, относящуюся к валидации и подготовке радиационной установки, следует сохранять один год после истечения срока годности или, по крайней мере, пять лет после выпуска последней продукции, прошедшей обработку на установке, в зависимости от того, какой период более длителен.

Микробиологический контроль

46. Ответственность за микробиологический контроль несет производитель лекарственных средств. Этот контроль может включать контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

284

(обязательное)