303Аттестация и валидация

Принципы

1. В настоящем Приложении приводятся принципы аттестации и валидации, которые применимы к производству лекарственных средств. В соответствии с требованиями GMP производители должны определить, какая работа по валидации необходима, чтобы в каждом конкретном случае доказать соответствие критических процессов заданным требованиям. Следует также проводить валидацию при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Планирование работ по валидации

2. Следует планировать проведение всех работ по валидации. Все ключевые элементы политики предприятия в области валидации следует четко определить и документально оформить в программе валидации или эквивалентном ему документе.

3. Программу валидации следует составлять как итоговый документ в лаконичной, точной и четкой форме.

4. В программу валидации следует включить, по крайней мере, следующие данные:

1. политику предприятия в области валидации;

2. организационную схему проведения валидации;

3. перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

4. форму ведения документации (форму составления планов и отчетов);

5. этапы и график выполнения работ;

6. контроль изменений;

7. ссылки на существующие документы.

5. В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка нескольких отдельных основных программ валидации.

Документация

6. Следует разработать письменный план с указаниями, каким образом будет проведена аттестация и/или валидация. План должен содержать описание процесса, системы, оборудования или процедуры, подлежащих аттестации и/или валидации, детальный порядок выполнения мероприятий, параметры, подлежащие оценке, диапазон приемлемых значений каждого из параметров, критерии оценки, методы измерений и измерительное оборудование, включая сведения о его поверке и калибровке, конкретные обязанности привлекаемого персонала и сроки проведения валидации. Такой план должен быть проверен и утвержден. В плане должны быть указаны критические стадии и критерии приемлемости для каждой из них.

7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на план аттестации и/или валидации, обобщающий полученные результаты и содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и заключение о том, удовлетворяет ли данный процесс, система, оборудование или метод критериям валидации, включая рекомендуемые изменения, необходимые для исправления недостатков. Любые изменения, внесенные в план, следует документировать с соответствующим обоснованием.

Допускается совмещать в одном документе план и отчет. В таком объединенном документе, называемом протоколом аттестации и/или валидации, по ходу изложения плана мероприятий должны быть предусмотрены свободные места для внесения результатов, комментариев, выводов и заключений, а также подписей исполнителей, проверяющих и утверждающих лиц. Первоначально протокол утверждается как план аттестации и/или валидации, а после внесения всех необходимых записей, утверждается в качестве отчета.

8. После завершения аттестации с удовлетворительными результатами следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующей стадии аттестации и валидации.

Аттестация

Аттестация проекта

9. Аттестация проекта должна быть первым этапом валидации новых помещений, систем или оборудования.

10. Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям GMP.

Аттестация монтажа

11. Аттестацию монтажа следует выполнять для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.

12. При аттестации монтажа проверяются:

1. монтаж оборудования, трубопроводов, систем обслуживания и инструментов проверяются на соответствие чертежам и спецификации;

2. проверка полноты и соответствия предоставляемой поставщиком документации;

3. наличие документации по калибровке (поверке);

4. соответствие использованных материалов документации.

При аттестации установленного оборудования могут выполняться и другие работы.

Аттестация функционирования

13. Аттестация функционирования выполняется после успешного завершения аттестации монтажа.

14. При аттестации функционирования выполняются:

1. испытания, разработанные исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;

2. испытания функционирования процессов, систем и оборудования в условиях, когда рабочие параметры равны верхним и нижним допустимым пределам, иногда обозначаемые как условия «наихудшего случая».

При аттестации функционирования могут выполняться и другие работы.

15. После завершения аттестации функционирования должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке, проведено обучение персонала и налажена система профилактического технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

Аттестация эксплуатации

16. Аттестация эксплуатации выполняется после успешного завершения аттестации монтажа и аттестации функционирования.

17. При аттестации эксплуатации выполняются:

1. испытания с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов сырья, материалов и продукции, которые основаны на знании процессов, помещений, систем и оборудования;

2. испытания в условиях, когда рабочие параметры равны верхним и нижним допустимым пределам.

При аттестации эксплуатации могут выполняться и другие работы.

18. Несмотря на то, что аттестация эксплуатации рассматривается как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с аттестацией функционирования.

Аттестация установленных (в использовании) технических средств и систем

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие рабочие параметры и пределы для критических переменных эксплуатируемых технических средств и систем. Помимо этого, следует документально оформить СОП и протоколы по проведению калибровки, очистке, профилактическому техническому обслуживанию, СОП по эксплуатации и СОП обучения операторов.

Валидация процесса

Общие положения

20. Изложенные в настоящем Приложении требования и принципы распространяются на производство лекарственных средств. Они относятся к первоначальной валидации новых процессов, последующей валидации измененных процессов и повторной валидации.

21. Валидация процесса должна быть завершена до начала реализации лекарственных средств (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда это невозможно, может оказаться необходимым проведение валидации процесса в ходе производства (текущая валидация). Валидации также подлежат уже действующие процессы, которые не были ранее валидированы (ретроспективная валидация).

22. Следует выполнить аттестацию и/или валидацию помещений, оборудования, процессов и методик испытаний. Персонал, выполняющий валидацию, должен пройти соответствующее обучение.

23. Следует периодически оценивать функционирование помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их валидационного статуса.

Перспективная валидация

24. В план перспективной валидации включаются:

1. краткое описание процесса;

2. перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;

3. перечень используемых технических средств (включая контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование) с указанием наличия сведений об их калибровке;

4. спецификации на готовую продукцию;

5. перечень используемых методик испытаний;

6. предлагаемые виды технологического контроля и критерии приемлемости;

7. дополнительные испытания, которые будут выполнены, критерии приемлемости и валидацию методик испытаний;

8. план отбора проб (образцов);

9. методы регистрации и оценки результатов;

10. обязанности и ответственность;

11. предполагаемый график выполнения работ.

При перспективной валидации могут выполняться и другие работы.

25. При выполнении этих работ можно произвести несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Число производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достаточные данные для оценки. Считается достаточным выполнить три последовательных производственных цикла в пределах заданных параметров, чтобы выполнить валидацию процесса.

26. Размер серии при валидации должен быть таким же, как и размер серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства, должны полностью соответствовать требованиям GMP и регистрационному досье, включая успешное проведение валидации.

Текущая валидация

28. В исключительных случаях допускается не завершать выполнение программы валидации до начала серийного производства.

29. Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено имеющими на это право лицами.

30. К документации по проведению текущей валидации предъявляются те же требования, что и при перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация допускается только для хорошо отлаженных процессов и не приемлема, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация таких процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуется подготовка специального протокола и анализ результатов данных предшествующей эксплуатации с выводами и рекомендациями.

33. Исходными данными для проведения такой валидации являются (но не ограничиваться ими) протоколы производства и упаковки серий продукции, протоколы технологического контроля, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, анализ потенциальных возможностей процесса, данные о готовой продукции, включая анализ тенденций, а также результаты изучения стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны представлять репрезентативную выборку всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, включая все серии, не соответствовавшие спецификациям, и должны быть достаточными по количеству, чтобы показать стабильность процесса. Для проведения ретроспективной валидации процесса могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов для получения данных в достаточном количестве и разнообразии.

35. При ретроспективной валидации, чтобы подтвердить стабильность процесса, следует оценить от десяти до тридцати произведенных подряд серий. Использование меньшего числа серий должно быть обосновано.

Валидация процессов очистки

36. Валидация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности СОП очистки. При этом следует задать требования по допустимым пределам остатков продукции, моющих средств и микробиологического загрязнения. Пределы должны быть такими, чтобы их можно было реально достичь и проверить.

37. Для определения остатков или загрязнений следует использовать валидированные методики испытаний, имеющие достаточную чувствительность. Чувствительность каждой методики должна быть достаточной для определения установленного предела остатков или загрязнений.

38. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако следует уделять внимание и участкам, обычно не контактирующим с продукцией, но представляющим потенциальный риск такого контакта. Также следует валидировать длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего процесса. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. Для СОП очистки, связанных со сходными видами продукции и процессами, считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд сходной продукции и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации СОП очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41. Подход «проверять, пока не будет чисто» не может рассматриваться в качестве замены валидации процесса очистки.

42. В качестве исключения при валидации очистки вместо самих веществ можно использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.

Контроль изменений

43. Следует иметь в наличии СОП с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается внести изменения в исходные материалы, компоненты продукции, технологическое оборудование, окружающую производственную среду (или площадку), метод производства или контроля или другие любые изменения, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса. Методы проведения контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукция требуемого качества в соответствии с установленными требованиями.

44. Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, оформлены документально и утверждены. Следует оценить вероятное влияние изменений в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, включая проведение анализа рисков. Следует определить необходимость и объем работ по повторной аттестации и валидации.

Повторная валидация

45. Следует выполнять периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процессы очистки, чтобы подтвердить их соответствие заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо проведения повторной валидации достаточно составить отчет, свидетельствующий, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют предъявляемым требованиям.

304

(обязательное)