20.Производство оксолина
Оксолин эффективен при лечении заболеваний, вызванных вирусами герпеса, оказывает также профилактическое действие при гриппе.
Исходным веществом в синтезе оксолина является натриевая соль 2-гидрокси- нафталин-1-азобензол-4-сульфокислоты (33). Восстановление ее гидросульфитом натрия в водной среде дает 1-аминонафтол-2 (34), который в виде гидрохлорида окисляют хлоридом железа (III) в водной среде до 1,2-нафтохинона (35). Окисление нафтохинона (35) гипохлоритом натрия приводит к изонафтазарину (36), окисление которого хлором дает оксолин:
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
21.Синтез кофеина
Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, стимулирует умственную активность и работоспособность, способствует уменьшению усталости и сонливости.
Кофеин получают конденсацией мочевины с циануксусным эфиром, нитрозированием образующегося при этом соединения (73), восстановлением полученного соединения (74), последующей конденсацией продукта восстановления (75) с муравьиной кислотой и метилированием образовавшегося при этом ксантина (76) диметилсульфатом при рН 8—9:
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
22. Синтез папаверина
Папаверин получают путем синтеза. Хлорметилированием вератрола (диметоксибензол) (113) получают хлорметильное производное (114), которое превращают затем в нитрил (115) взаимодействием с цианидом калия. Восстановление нитрила водородом в присутствии никеля Ренея дает гомовератриламии (3,4-диметоксифенилэтиламин) (116). Последний конденсируется с гомовератровой (3,4-диметоксифенилуксусной) кислотой, и в условиях реакции Бишлера — Напиральского образовавшийся амид (117) превращается в дигидроизохинолиновое производное (118). Последующее дегидрирование палладием на угле в тетралине приводит к папаверину:
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
23.Макролиды
Для структуры макролидов характерно наличие кольца, содержащего не менее 12 атомов углерода и замкнутого через лактонную группу. Это типичные продукты биосинтеза стрептомицетов. Биосинтез макролидов осуществляется путем конденсации ацетатных или пронионатных единиц. Макролиды можно разделить на два довольно гомогенных класса.
Антибактериальные макролиды, характеризующиеся наличием лактонных колец из 12—16 атомов, к которым присоединено не менее двух остатков сахаров. Взаимодействуя с рибосомами, они обратимо подавляют синтез белка. Макролиды этого класса обладают бактериостатическим действием, которое ограничено почти исключительно грамположительными бактериями.
Рис.1 Схематическое изображение структуры антибиотиков-макролидов, используемых в клинике. Светлые кольца — лактонные кольца; заштрихованные кольца — аминосахара; затененные кольца •— сахара. Остальные заместители и гликозидные связи не показаны.
Лактонное кольцо имеет метальные и гидроксильные заместители в различных положениях. Обязательно присутствует по крайней мере один сахарный остаток, обычно в положении 5, а зачастую имеется и второй — в положении 3. Макролиды могут иметь или нейтральный, или основный характер; это зависит от природы сахарных остатков, которые бывают представлены простыми сахарами или аминосахарами (последние встречаются значительно чаще).
Типичным представителем макролидов этого класса является эритромицин. Этот макролидный антибиотик используется наиболее широко. Он был выделен в 1952 г. из культуры Streptomyces erythreus( рис.2) в форме комплекса трех очень близких компонентов, эритромицинов А, В и С, из которых основной и наиболее активный — эритромицин А Структура эритромицина А типична для макролидов; она содержит кольцо из 14 атомов, без двойных связей, с метальными группами при четных атомах углерода и с карбонильной группой в положении 9. В положении 5 находится заместитель дезозамин, а в положении 3 — клади- ноза.
Рис. 2. Эритромицин А.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------
24. Противогрибковые макролиды (полиены)
Противогрибковые и антипротозойные макролиды характеризуются наличием в их структуре большого по размерам лактонного кольца из 30 и более атомов с гидроксильными заместителями, содержащего последовательность из 4—7 сопряженных двойных связей. По этой причине их называют полиенами. Взаимодействуя со стеринами, полиены нарушают целостность плазматической мембраны. Поэтому они не действуют на бактерии, которые не содержат стеринов в мембране, а активны только в. отношении грибов и некоторых простейших. Токсичность полиенов ограничивает их применение случаями наиболее серьезных заболеваний. Самым известным представителем этой группы является гептаен амфотерицин В. Это гептаен (рис. 5.29) с кольцом из 38 углеродных атомов, образуемый культурой Streptomyces nodosus. Он очень активен п отношении некоторых, патогенных грибов.
Эти макролиды характеризуются очень большими размерами лактонного кольца (от 26 до 38 атомов) и наличием системы сопряженных двойных связей (от 3 до 7), поэтому в целом их называют лолиенами, в частности триенами, тетраенами и т., д.
Свойством, общим для всех соединений этого класса, является наличие у атомов кольца нескольких гидроксильных групп в положениях напротив двойных связей (см., например, структуру
К таким полиенам относится и нистатин. Последний используется наиболее широко. Нистатин — тетраен, но как по размерам кольца, так и по другим особенностям структуры он весьма напоминает гептаены.
----------------------------------------------------------------------------------------------------