18.Полусинтетические пенициллины
ß-лактамное кольцо бензилпенициллина легко разрушается по действием пенициллиназы ((3-лактамаза), которая образуется многими микроорганизмами. Распространение устойчивых пенициллину микроорганизмов вызвало необходимость создания новых типов пенициллина.
В 1957 г. благодаря выделению «ядра» пенициллина — 6-аминопенициллиновой кислоты (6-АПК) появилась возможность создания полусинтетических пенициллинов. Сохраняя основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности), они приобретают наряду с этим новые свойства.
Условно основные группы полусинтетических пенициллинов можно представить следующим образом:
Кислотоустойчивые препараты, инактивируемые пенициллиназой (фенестициллин, пропициллин, фенбенициллин).
Пенициллиназоустойчивые препараты: 1) некислотоустойчивые (метициллин); 2) кислотоустойчивые (препараты изоксазолиловой группы — оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и др.).
Препараты широкого спектра действия (ампициллин, карбенициллин).
В настоящее время полусинтитические пенициллины широко выпускаются промышленностью. 6-АПК получается энзиматическим путем из бензилпенициллина и других биосинтетических пенициллинов с помощью пенициллинацилазы. Фермент пенициллинацилаза образуется главным образом бактериями. Имеются также химические методы расщепления пенициллинов, позволяющие получить 6-АПК.
Известны попытки прямого биосинтетического получения 6-АПК. В настоящее время в нашей промышленности принят энзиматический метод расщепления пенициллина с помощью п ен и ц и л л и н ацила з ы Е. coli. Для выделения 6-АПК из водного гидролизата используются как экстракционные, так и ионообменные методы.
Из 6-АПК синтезировано много ацильных производных, обладающих антибактериальным действием, но применение в медицине нашли только некоторые из этих соединений благодаря их устойчивости к пенициллиназе и особой эффективности в отношении болезнетворных микроорганизмов, в том числе в отношении стафилококков, устойчивых к пенициллину. В качестве ацилирующих агентов чаще всего используют хлорангидриды карбоновых кислот (RCOC1).
Из полусинтетических пенициллинов практическое применение в медицине нашли метициллин, оксациллин, ампициллин.
------------------------------------------------------------------------------------------------
19.Синтез оксациллина
Оксациллин получают путем взаимодействия хлорангидрида 5-мётил-3-фенилизоксазол-4-карбоновой кислоты с натриевой солью 6-АПК в водном ацетоне. Из реакционной смеси оксациллнн извлекают бутилацетатом и выделяют моногидрат натриевой соли путем реакции обмена с ацетатом натрия:
Оксациллин представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 188°С (с разл.). Удельное вращение [a] d = +201° (с = 1, в воде).
Оксациллин применяют при инфекциях, вызываемых устойчивыми к бензилпепициллину пенициллинообразующими стафилококками.
---------------------------------------------------------------------------------------------------