4 Лекция

3) введение в мол-лу галогенов, азота, тяж Ме почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для специфически действующих веществ.

Например: атом Cl, введенный в ароматическое кольцо, приводит к увеличению раздражающего действия. (бензол - дихлорбензол)

В целом введение галогенов приводит к следующим изменениям:

Физико-химические свойства (температура плавления)

Способность вещества к участию в ХР

Характер превращения вещества в организме.

4)введение в молекулу вещества –ОН группы ослабляет токсичность соединения

Например: спирты менее токсичны, чем соответствующие у/в

5)первые члены многих гомологических рядов производных СН₄ обладают более сильными токсическими свойствами, чем последующие.

Например: формальдегид токсичнее ацетальдегида, а метиловый спирт – этилового.

Кроме того, Ричардсоном установлено: наркотическое действие в гомологическом ряду возрастает с увеличением числа атомов С, т.е. с возрастанием молекулярной массы соединения – эта закономерность называется пределом Ричардсона.

Позднее было установлено, что правило Ричардсона ограничено: наркотическое действие в гомологических рядах возрастает лишь до определенного члена ряда, т.е для соединений с числом атомов С от 2 до 6-8, а затем резко уменьшается. Это связано с тем, что растворимость вещества в воде падает с увеличением числа атомов С быстрее, чем нарастает сила наркотического действия.

график

соединение	формала	ПДК рз(мг/м3)
метаналь	HCHO	0,5
этаналь	CH3CHO	5
муравьиная к-та	HCOOH	1
ускусная к-та	CH3COOH	5
метиламин	CH3NH2	1
этиламин	CH3CH2NH2	18

Основы токсикокинетики.

Токсикокинетика (ТК) является разделом общей токсикологии и изучает кинетику прохождения ядов через организм.

ТК использует экспериментальные методы, включающие определение концентрации вредных веществ в крови, плазме, моче, выдыхаемом воздухе и тканях в различные интервалы времени.

Общие требования к методам анализа – это высокая чувствительность, т.к. как правило, в биофазе (тканях организма) вещество находится в малых концентрациях.

Экспериментально установлено, что поступление в организм токсикантов, их распределение, выделение из организма в основном происходит по законам диффузии.

Кинетика диффузионных процессов описывается уравнением кинетики 1ого порядка:

С=lС₀(1-е^-kt) (1)

С= С₀е^-tæ (2)

C₀ – постоянная концентрация вещества в ОС для (1)

C₀ - начальная концентрация при t=0 в биофазе для (2)

k, æ – постоянные накопления и выделения, определяемые экспериментально.

Физический смысл постоянных:

æ-показывает, какая часть от имеющегося в биологической системе вещества выделяется за каждую единицу времени.

k- является постоянной частью от максимально возможного количества вещества в биологической системе, накапливающегося в каждую единицу времени.

Подобные экспоненциальные выражения для описания накопления вредных веществ в организме имеют ограниченность, т.к. в организм является многокомпонентной системой и не учитываются индивидуальные особенности органов: остаточный объем легких, масса легких, объем сердца, - все эти показатели при условии их постоянства в ходят в величину k. Если они меняются в процессе накопления вещества, то k будет меняться, но не по экспоненциальному закону, а более сложному.

Кинетические кривые, построенные по уравнениям (1) и (2),можно выразить в виде прямой (полулогарифмические координаты) для удобства интерпретации.

графики

Для кинетики выделения вр.в-в из организма используют понятие период полувыделения, под которым понимают промежуток времени Т, в течение которого выделяется половина от находящегося в организме в-ва. Эту величину можно найти графически или из уравнения (2).

Константы k,æ и Т являются биологическими характеристиками, с присущей им возможностью изменения.

Рассмотрим случай накопления в организме в-в при их периодическом вдыхании. Это происходит в условиях периодической работы в загрязненной атмосфере. В этом случае процесс работы сопровождается поступлением чужеродных в-в в организм и, если они не подвергаются быстрым превращениям, то накоплением их в организме. В период отдыха в-ва выделяются из орг-ма. Ритмическая смена труда в одних и тех же условиях и последующего отдыха позволяет дать математическое описание поведения в-ва в орг-ме.

График и формула

Из рисунка видно, что если за время отдыха ежедневного или в течение нескольких дней не успевает выделиться все поступившее в орг-м в-во, то происходит его постепенное накопление.

Следует учитывать, что большинство в-в, поступающих в орг-м метаболизируются с разной скоростью.

Уравнение (3) показывает общий случай накопления в орг-ме подверженного биотрансформации в-ва, при его поступлении из окружающей среды,где оно находится в концентрации с₀

Из ур-ния следует,что предел накопления, который зависит от концентрации в-ва во внешней среде, коэффициента распределения и от соотношения констант накопления и расщепления, (это видно при t®0) т.о. ход накопления определяется экспоненциальным законом с постоянной равной сумме констант накопления и расщепления, т.е. насыщение биологической системы реагирующим в-вом происходит быстрее, чем подобным по физико-химическим св-вам, но нереагирующим в-вом.

Рассмотрим честный случай уравнения (3)

1. накопление значительно быстрее расщепления

k>>æ, тогда æ можно пренебречь и уравнение (3) примет вид (1)

это случай для нереагирующих в-в.

2. kȾ

в ур-нии заменяем æ на k и получаем

Если t®¥,то получаем предел, который будет стремиться к концентрации в-ва:

Таким образом: предел концентрации в 2 раза меньше, чем в случае нереагирующего в-ва при тех же l и с₀ и достигается в 2 раза быстрее.

график

Рисунок показывает накопление в системе нереагирующего в-ва (1) и реагирующего (2), если k=l.

3. k<<æ

t®¥,тогда формула

т.е. накопление в-ва в данном случае имеется, но верхняя его граница низкая и тем ниже, чем меньше по сравнению с æ.

Изучение кинетических зависимостей прохождения токсикантов через организм, применительно ко всему организму или отдельным органам моно выразить строго количественно. На практике возможно следующее использование этих закономерностей.

1) изучение механизмов действия ядов, которым, в конечном счете, необходим анализ на молекулярно-биохимическом уровне.

На первом этапе изучаются некоторые кинетические характеристики прохождения яда через организм.

2) профилактика и лечение отравлений

Одним из путей предотвращения или снижения токсических эффектов является своевременное удаление проникающего в орг-м в-ва или его метаболитов.

В этом случае необходимо знать k и æ.

3)Перенос данных с животных на человека и объяснение индивидуальных различий действия.

Эти различия могут носить качественный или количественный характер. Выяснение этого позволяет сделать вывод, что различия чаще всего связаны именно с кинетикой поступления, метаболизма и выделения ядов, которые различаются у разных видов или индивидуумов.

4. Исследование механизмов кумулятивного действия

Если оно связано с материальной кумуляцией, т.е. накоплением в орг-ме чужеродных соединений, то проблема является чисто кинетической.

В случае функционально кумуляции кинетический подход ограничен, здесь лучше использовать период полусуществования эффекта.

Для расщепления соединения необходимо учитывать и предварительное его накопление даже в незначительном количестве. При этом скорость распада в-ва, измеряемая количеством распадающихся молекул в единицу времени, будет тем больше, чем больше общее содержание в-ва. При некоторой концентрации скорость распада уравновешивается со скоростью поступления, что и определяет насыщение биологической системы.