Наноконструкции для селективной внутриклеточной доставки лекарств
Традиционные медикаменты – разносятся кровью во все клетки тела человека. Нужно, чтобы они действовали только больные клетки. Именно с этим связаны многие побочные действия препаратов – от «излишнего» воздействия.
В противоположность им, нанолекарства работают на уровне отдельных клеток, и их можно целенаправленно направлять к нужному органу, ткани или группе клеток, что позволяет значительно уменьшить дозу медикамента и при этом избежать побочных действий этого препарата. Таким образом, достигается меньшая его токсичность и в тоже время - большая эффективность. Она состоит из двух компонентов: действующего фармакологического вещества и матрицы, на которую оно наносится и на которой доставляется к больным клеткам. Помимо лекарственного вещества на матрицу могут наноситься и другие элементы, способствующие более точному попаданию лекарства в конкретную цель. Например, могут включаться биологические индикаторы, легко узнаваемые клетками, на которые должны быть направлены эти лекарства. Помимо уже описанных выше очевидных преимуществ нанолекарств, есть еще и другие позитивные моменты в их применении: возможность более точного определения лечебной дозы, необходимой каждому конкретному больному, увеличение времени пребывания их в организме и оптимизация распределения. В настоящее время в качестве носителя (матрицы) лекарственного вещества используются полимерные материалы или липосомы – пузырьки, состоящие из одного или двух слоев липидов (жиров), внутри которых и помещается препарат.
Суть терапии наночастицами заключается в использовании частиц, обладающих лечебными свойствами, таких как синтетические препараты, пептиды, протеины и нуклеиновые кислоты, а также компонентов, представляющих собой терапевтическую ценность, таких как липиды и полимеры
То есть, идеальная система доставки лекарственного средства должна удовлетворять следующим требованиям:
Отсутствия токсичности и аллергенности
Высокая емкость по отношение ко многим лекарственным веществам
Обеспечение защиты действующего препарата от разрушения
Обеспечение аккумулирования его в органе-мишени и высвобождение терапевтической дозы
Биодеградируемость при минимальной токсичности
Легкость изготовления
Стабильность при хранении и приеме
Почему нанотехнологии?
Нанотехнологии – это технологии, которые манипулируют единичными объектами размером не более 100 нм и используют их уникальные свойства, возникающие вследствие того, что в наночастицах, благодаря их малым размерам, существенно изменяются физико-химические свойства вещества.
Тот факт, что процессы в наномире подразделяются на: 1) происходящие in vivo и 2) относящиеся к неживой природе, определяет еще одно стратегически важное направление исследований и разработок. Все живое основано на углероде, в то время как почти вся современная электроника базируется на кремнии. В песке (SiO2) масса кремния близка к 50%. Процентное содержание кремния в любом живом организме – от бактерии до человека – совершенно ничтожно: как правило, каждый атом кремния in vivo оказывается под контролем. Для кремния, как и для углерода, характерно образование кремнийорганических соединений, в которых атомы кремния соединены в цепи с помощью атомов кислорода. В последнее время синтезированы материалы, состоящие из кремниевых цепочек, включающих до ста атомов кремния. При переходе к наномасштабам возникает теоретическая и практическая возможность создания гибридных устройств, в которых электроника и органика находятся в функциональной взаимосвязи. А вот тут-то и возникают проблемы, имеющие фундаментальный характер: возникает реальная перспектива построения altera vitae, другой жизни, основанной либо на кремнии, либо на гибридах кремния с углеродом, либо только на углероде, но базирующаяся на принципах, отличающихся от тех, на которых базируется все живое (например, использующих другие аминокислоты или вообще не аминокислоты, другой генетический код или вообще не ДНК в качестве носителя наследственной информации).
Биоразлагаемые и биосовместимые полимеры – основа лекарственных форм
Биосовместимые полимерные материалы могут использоваться как самостоятельные лекарственные средства ( например, кровозаменители, гемостатические препараты), так и при разработве различных лекарственных форм в качестве вспомогательных систем. Вспомогательные вещества являются необходимыми ингридиентами ( носители, пластификаторы, наполнители, эмульгаторы, пролонгаторы) практически во всех лекарственных формах. Они составляют с лекарственных веществом единую физико-химическую систему и взаимодействуют с организмом.
Основные требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:
Индифферентность в отношении макроорганизма и лекарственных веществ
Физическая и химическая стабильность в условиях производства, хранения и использования лекарственных форм
Взаимодействие наноносителей с клетками зависит и от материала, из которого они изготовлены. Наиболее часто используют:
нанокристаллы ЛВ без дополнительного материала;
липиды (жиры) для получения липидных нанокапсул, т. е. липосом, и липидных наночастиц;
полимеризованные липиды (полимерные липосомы);
термически или химически модифицированный сывороточный альбумин;
химически модифицированные полисахариды (например, диальдегидкрахмал);
биодеструктирующиеся, т. е. распадающиеся постепенно в организме, полимеры и сополимеры (полиалкилцианоакрилаты, полиллактидгликолиды).
|
A
– нативные бактериальные клетки
штамма-продуцента полиоксиалканоатов;
B – клетки штамма-продуцента, накопившие
85% биополимера от сухого веса клеток
(ПЭМ, х50000).
Микросферы из полиоксиалканоатов, содержащие лекарственное вещество дипиридамол (световая микроскопия, х400). |
Как разрушить оболочку лекарства в нужное время и в нужном месте, т.е. именно когда лекарство добралось до пораженного органа? Способов может быть много: повышение температуры, изменение кислотности, воздействие магнитным полем. Исследователи из Калифорнийского Университета в Сан-Диего (США) предлагают, возможно, самый удобный и щадящий для организма вариант — разрушение лекарственной оболочки околоинфракрасным излучением.
У
же
предлагалось разрушать лекарственную
оболочку с помощью видимого или
ультрафиолетового света, даже были
созданы полимеры, чувствительные к
соответствующим длинам волн. Но ткани
нашего тела поглощают как ультрафиолет,
так и видимый свет, и освободить таким
образом лекарство можно только у
поверхности кожи. Излучение вблизи
инфракрасной зоны проникает сквозь
ткани, но лишь немногие вещества способны
и такие волны поглощать, и подходить
для химических манипуляций.
Для
создания полимерного носителя
лекарственного препарата исследователи
использовали крезольные группы.
Они включали в себя специальные
компоненты, которые делали эти группы
крайне нестабильными в составе полимера.
После того как их сшивали в полимер,
очаги нестабильности прикрывались
особыми молекулярными светочувствительными
«колпачками» из бромогидроксикумарина.
Облучение инфракрасным светом снимает
эти предохранительные колпачки с
полимерной молекулы: теперь её
нестабильность ничем не скомпенсирована
Т
акже
для целей адресной доставки подходит
способ переноса веществ с помощью
наносфер из пористого кварца с
регулируемыми наноклапанами.
Поверхность
таких сфер покрыта линейными молекулами,
а поры заполнены переносимым веществом.
При нейтральных и кислых значениях pH
поры закрыты комплексом из
молекул кукурбитурила
(cucurbituril) с
линейными полимерными молекулами.
Молекула кукурбитурила имеет форму
полого бочонка, с открытым дном и крышкой.
Своё тривиальное название – кукурбитурил
– это вещество получило из-за внешнего
сходства формы молекулы с тыквой (лат.
cucurbitus). Комплекс кукурбитурила и линейной
молекулы напоминает тыкву, насаженную
на палку, и известен химикам как
псевдоротаксан.
«Принцип
работы наноклапана». Работающие в воде
pH-регулируемые наноклапаны представляют
собой присоединенные к поверхности
пористых кварцевых наночастиц линейные
молекулы, которые при нейтральных и
низких (кислых) значениях pH связываются
с молекулами псевдоротаксана и закрывают
поры (слева на рисунке). При повышении
pH до щелочных значений, клапаны открываются
и содержащееся в порах вещество (родамин
В - rhodamine B, показан красным) высвобождается
(справа на рисунке). Родамин B –
флюоресцирующее вещество и его
высвобождение из наносфер легко
регистрировать по увеличению интенсивности
флюоресценции.Исследование
находится на стадии разработки. Для
фармацевтических целей необходимо,
чтобы даже незначительной разницы в pH
между здоровой и больной тканью было
достаточно для «переключения» клапанов
и высвобождения лекарства только в
больных тканях
(Статья Sarah Angelos et al. «pH-Responsive Supramolecular Nanovalves Based on Cucurbit[6]uril Pseudorotaxanes опубликована on-line 14 февраля 2008 в журнале Angewandte Chemie International Edition 2008, 47, No. 12, 2222-2226.)