Методические руководства кафедры / Гастроэнтерология / Хр панкреатит РГА 2013 (Бельтюков)
.pdfМинистерство здравоохранения Российской федерации
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация
Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического панкреатита
Москва - 2013
2.
Координатор проекта: академик РАМН проф. Ивашкин В.Т. Координатор работы:
член-корр. РАМН проф. Маев И.В. Научный Совет: проф. Ивашкин В.Т., проф. Маев И.В.,
проф. Шифрин О.С., проф. Шептулин А.А., проф. Сайфутдинов Р.Г., доцент Охлобыстин А.В., доцент Кучерявый Ю.А. Рабочая группа: доцент Охлобыстин А.В., доцент Кучерявый Ю.А.
Сокращения:
CFTR — cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, SPINK1 — serine protease inhibitor, Kazal type 1, ГПП — главный панкреатический проток, ПЖ — поджелудочная железа, РКИ — рандомизированное контролируемое клиническое исследование, СД — сахарный диабет, УД — уровень доказательности, ХП — хронический панкреатит, ФППЖ
— функциональные пробы поджелудочной железы , ЭУЗИ — эндоскопическое ультразвуковое исследование
Краткий обзор
ХП – заболевание с выраженной неоднородностью патологического процесса и клинических проявлений. В положениях настоящих рекомендаций представлены рекомендации относительно клинического и диетического подхода, оценки функции поджелудочной железы (ПЖ), лечения внешнесекреторной недостаточности ПЖ и вторичного сахарного диабета (СД), медикаментозного купирования и профилактики болевых приступов. В вопросах фармакотерапии приведены уровни доказательности
(Таблицы 1 и 2).
Таблица 1. Уровни доказательности согласно классификации Оксфордского центра
доказательной медицины
УД |
Тип данных |
1а |
Метаанализ РКИ |
1b |
Хотя бы одно РКИ |
2а |
Хотя бы одно хорошо выполненное контролируемое исследование без рандомизации |
2b |
Хотя бы одно методически правильно выполненное квазиэкспериментальное |
|
исследование |
3 |
Хорошо выполненные неэкспериментальные исследования: сравнительные, |
|
корреляционные или «случай-контроль» |
4 |
Заключение консенсуса, экспертное мнение либо клинический опыт признанного |
|
авторитета |
|
Таблица 2. Степени надежности рекомендаций согласно классификации Оксфордского |
центра доказательной медицины
Степень Доказательная основа
AСоответствует исследованиям уровня 1
BСоответствует исследованиям уровней 2 или 3, или базируется на исследованиях уровня 1
CИсследования уровня 4 или экстраполяцию от исследований уровней 2 или 3
3.
DУровень доказательности 5, противоречивые или незавершенные исследования любого уровня
4.
Введение
Цель данных рекомендаций состоит в разработке практического руководства по диагностике и лечению ХП для гастроэнтерологов и врачей общей практики на основе строгого методологического подхода. Благодаря использованию методов лучевой диагностики и разработок молекулярной биологии были описаны специфические формы ХП,
т.е. аутоиммунный панкреатит [24, 40, 47, 75, 90], парадуоденальный панкреатит [101, 151] и
панкреатит, связанный с мутациями генов [49, 73, 131, 151]. Однако в настоящее время отсутствуют какие-либо международные соглашения об их определении и/или лечении. По этой причине детальные положения относительно данных специфических форм заболевания не рассматривались.
Определение
Хронический панкреатит — длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями,
которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции [4, 48].
Эпидемиология
Распространенность в Европе составляет 25,0-26,4 случаев на 100 тыс. населения, в
России — 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХП в развитых странах колеблется в пределах 5-10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом — 1,6-23 случаев на 100000 населения в год [56, 87, 132, 136]. В мире наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом, за последние 30 лет — более чем в 2
раза. Обычно ХП развивается в среднем возрасте (35-50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30%
увеличилась доля женщин; первичная инвалидизация больных достигает 15% [87, 132].
Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в
течение первых 10 лет и более 50% - через 20 лет, составляя в среднем 11,9%. 15-20%
больных ХП погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита,
другие - вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [56, 87, 132, 136].
Этиология
Современные представления об этиологии ХП отражает классификация TIGAR-O [69], согласно которой выделяют:
5.
Токсический/метаболический (связанный со злоупотреблением алкоголя;
табакокурением; гиперкальциемией; гиперпаратиреоидизмом; гиперлипидемией;
хронической почечной недостаточностью; действием медикаментов и токсинов)
Идиопатический
раннего начала (боль)
позднего начала (боль отсутствует у 50%; быстрое развитие кальцификации,
экзо- и эндокринной недостаточности)
тропический
тропический кальцифицирующий панкреатит
фиброкалькулезный панкреатический диабет
Наследственный
аутосомно-доминантный
катионический трипсиноген (мутации в кодонах 29 и 122)
аутосомно-рецессивный
мутации CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
мутации SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1)
мутации катионического трипсиногена (кодоны 16, 22, 23)
1-антитрипсин
Аутоиммунный
изолированный аутоиммунный ХП
аутоиммунный ХП в рамках системного IgG4-ассоциированного заболевания
ХП, ассоциированный с синдромом Шегрена
ХП, ассоциированный с воспалительными заболеваниями толстой кишки
ХП, ассоциированный с ПБЦ
ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита
постнекротический (тяжелый острый панкреатит)
рецидивирующий ОП
сосудистые заболевания / ишемический
лучевой
Обструктивный
расстройства сфинктера Одди (стеноз или дискинезия)
обструкция протока (напр. опухолью, периампулярными кистами двенадцатиперстной кишки)
6.
посттравматические рубцы панкреатических протоков (осложнение эндоскопических процедур: папиллосфинктеротомии, экстракции конкрементов и т.д.)
pancreas divisum
Токсические факторы
Алкоголь является причиной 60-70% случаев ХП. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 10-15 лет составляет примерно 6080 мл/сутки. Пол, наследственные и другие факторы могут играть базовую роль, и,
вследствие этого, термин «токсический панкреатит» не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем [3]. Курение существенно потенцирует действие алкоголя (мультипликативный эффект), повышая риск развития и также прогрессирования ХП.
Существует несколько способов выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем. Тест на выявление нарушений, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT) позволяет провести достоверную оценку, но требует перевода традиционных величин в стандартные дозы приема. Паддингтонский Алкогольный Тест (ПАТ) [122] занимает мало времени и сопоставим по чувствительности с AUDIT, он считается положительным (злоупотребление алкоголем), при положительном ответе на 3-й и/или на 4-й вопрос.
Паддингтонский алкогольный тест
1.Вы употребляете алкоголь?
Да – переход к пункту 2.
Нет
2.Почти большинство людей иногда выпивают больше чем обычно, сколько максимально Вы могли выпить в такой день?
|
Стандартная |
Водка(мл) 40 |
Крепленое вино(мл) |
Сухое вино |
Пиво(бут.) |
|
порция |
об% |
17-20 об% |
11-13 об% |
5 об% |
(0) |
1 или 2 |
30-60 |
75-150 |
75-150 |
250мл-1 б |
(1) |
3 или 4 |
90-120 |
225-300 |
300-400 |
1,5 б.-2 б. |
(2) |
5 или 6 |
150-180 |
375-450 |
500-600 |
2,5 б.-3 б. |
(3) |
7 или 8 |
210-240 |
525-600 |
700- |
3,5 б.-4 б. |
(4) |
10 или более |
300 и более |
750 и более |
1000 и |
5 б. и более |
|
|
более
7.
3.Как часто Вы употребляете 8/6 (для мужчин и женщин, соответственно) стандартных порций алкогольных напитков в день:
•один раз в неделю или чаще = ПАТ статус +
•или, если менее часто:
•по крайней мере один раз в месяц = ПАТ статус +
•менее одного раза в месяц = ПАТ статус - (переход к 4)
4.Как ВЫ считаете, этот осмотр Вас врачом связан с приемом алкоголя?
Да = ПАТ статус +
Нет = ПАТ статус -
Курение
Риск развития ХП для курильщиков по сравнению с некурящими колеблется от 7,8 до
17,3, он повышается с увеличением числа выкуренных сигарет и длительностью курения.
Курение — независимый фактор риска развития ХП.
Диета
Зависимость между белково-калорийной недостаточностью, присутствием в диете каких-либо определенных продуктов, а также гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и ХП не установлена.
Наследственные факторы
Мутации гена катионического трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита [148]. У больных НП симптомы обычно возникают гораздо раньше (в возрасте до 20 лет), заболевание быстро прогрессирует, на этом фоне повышается риск развития аденокарциномы поджелудочной железы.
У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) [131] и ингибитора трипсина (PSTI
или SPINK1) [123]. В смешанной российской популяции мутация N34S в гене SPINK1
встречается достоверно чаще, чем в контроле (14,6 и 2,9%, соответственно; p<0,05).
Отношение шансов развития идиопатического ХП при наличии мутации N34S в этом исследовании составило 4,62 [16].
Обструкция протоков
Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли. Окончательно не доказано, возникает ли ХП на фоне pancreas divisum и дисфункции сфинктера Одди.
8.
Иммунологические факторы
Аутоиммунный панкреатит может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями [15].
Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики аутоиммунного панкреатита включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня IgG, повышение уровня IgG4 сыворотки и наличие аутоантител (антинуклеарные, к лактоферрину,
карбоангидразе II и гладкой мускулатуре). Важно своевременное выявление данного состояния, поскольку оно хорошо поддается лечению кортикостероидами.
Диагностические критерии АИП: система HISORt включает в себя следующие группы признаков:
Морфологические признаки («histology») – перидуктальный лимфоплазмацитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений, и/или лимфоплазмацитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством
IgG4+ клеток (≥10 IgG4+ клеток в п/з).
Данные методов лучевой диагностики («imaging»): диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность ГПП.
Серологические маркеры («serology»): повышение уровня IgG4 сыворотки (8–
140 мг%).
Вовлечение других органов («other organ involvement»): стриктуры желчных протоков,
фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез,
лимфоаденопатия средостения.
Ответ на лечение («response to steroid therapy»): положительный эффект от назначения
30-40 мг/сут преднизолона в течение 1 мес.
Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики АИП:
уровень A: типичные гистологические признаки:
Наличие одного или более из следующих признаков:
участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмацитарного склерозирующего панкреатита;
≥10 IgG4+ клеток в п/з на фоне лимфоплазмацитарной инфильтрации.
уровень B: типичные лабораторно-инструментальные данные.
Наличие всех признаков:
диффузное увеличение ПЖ по данным КТ/МРТ с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);
диффузная неравномерность просвета ГПП при ЭРПГ;
повышение уровня IgG4 сыворотки.
9.
уровень C: положительный ответ на стероидные гормоны.
Наличие всех признаков:
исключение всех прочих причин поражения ПЖ;
повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+ клеток;
исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.
Другие и редкие метаболические факторы
К доказанным причинам ХП относятся хроническая почечная недостаточность и гиперпаратиреоз, ишемическое поражение при атеросклерозе мезентериальных сосудов [10],
тогда как точная роль лекарственных средств и токсических веществ остается точно не доказанной.
Морфология
Для хронического панкреатита характерен очаговый фиброз с разрушением паренхимы экзокринной части ПЖ; фиброз с неравномерным, очаговым распределением в междольковом пространстве, расширение панкреатических протоков, гиперплазия и метаплазия протокового эпителия и формирование кист; изолированный внутридольковый фиброз не специфичен для ХП. При алкогольном ХП возникают белковые пробки, камни ПЖ [17].
При аутоиммунной этиологии морфологически выявляют склерозирующий панкреатит с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией; обильная (более 10 клеток в поле зрения) инфильтрация ткани ПЖ IgG4-позитивными клетками с двумя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация,
облитерирующий флебит, вихревидный фиброз [55]. АИП подразделяют на два варианта:
тип 1 — панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфо- и плазмацитов и тип 2 — с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При 1 типе АИП
(лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен,
выражен облитерирующий флебит. При 2 типе АИП (идиопатический протоково-
концентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация; характерна инфильтрация стенки протоков нейтрофилами.
При длительном течении ХП возрастает риск развития аденокарциномы ПЖ.
Предшественником рака ПЖ может быть панкреатическая интраэпителиальная неоплазия
10.
(Pancreatic intraepithelial neoplasms - PanIN) – специфические морфологические изменения в стенках протоков. Различают 3 степени PanIN. При PanIN-1 определяется плоский (PanIN-
1A) или папиллярный (PanIN-1B) слизистый эпителий без признаков клеточной атипии, при
PanIN-2 определяется атипия клеток с преобладанием папиллярного эпителия. При PanIN-3
наблюдаются значительные аномалии в строении клеточных ядер, аномальные митозы и отшнуровывание клеток в просвет протоков (соответствует раку in situ).
Классификация [7]
1.По этиологии:
•Билиарнозависимый
•Алкогольный
•Дисметаболический
•Инфекционный
•Лекарственный
•Аутоиммунный
•Идиопатический
2.По клиническим проявлениям:
•Болевой
•Диспептический
•Сочетанный
•Латентный
3.По морфологическим признакам:
•Интерстиционально-отечный
•Паренхиматозный
•Фиброзно-склеротический
•Гиперпластический
•Кистозный
4.По характеру клинического течения:
•Редко-рецидивирующий
•Часто-рецидивирующий
•С постоянно присутствующей симптоматикой ХП. 5. Осложнения:
Нарушения оттока желчи.
Портальная гипертензия (подпеченочная)