Классический путь активации комплемента
•Комплекс С2b-С4b является активной СЗ- конвертазой, центральной фигурой классического, лектинового и альтернативного пути активации комплемента.
•Протеазной активностью обладает в основном С2b.
•С3-конвертаза расщепляет С3-компонент на СЗа и СЗb.
Классический путь активации комплемента
•C3a остаётся во внеклеточной среде и является мощным хемоаттрактантом и медиатором воспаления (также как С2а и С4а).
•C3b прочно присоединяется к поверхности клетки и инициирует соединение с мембраной клетки терминальных компонентов комплемента - С5и, С6, С7, С8, С9.
•Образуется литический комплекс, который вызывает формирование пор в мембране клетки и её лизис.
Классический путь активации комплемента
Каскад, генерируемый С5-
конвертазой
•а. При присоединении СЗb к С3- конвертазе (С2b-С4b в классическом пути или СЗb-Вb в альтернативном пути) происходит образование С5 - конвертазы, прочно прикреплённой к поверхности бактериальной клетки.
•б. С5-компонент расщепляется сериновой протеазой С2b в классическом или Вb в альтернативном пути, являющимися компонентами С5- конвертазы.
•в. Продуктом расщепления С5 являются два пептида: С5а и С5b. Первый поступает во внеклеточную среду и является хемоаттрактантом и медиатором воспаления. С5b может находиться во внеклеточной среде или прикрепляться к поверхности клетки и инициировать присоединение литического комплекса.
Образование литического
мембраноатакующего комплекса
•а. С5b-пептид инициирует образование литического комплекса.
•б.С5b связывает С6 и С7. Происходит образование С5b-С6-С7- комплекса и внедрение его в липидный слой клеточной стенки.
•в. Молекула С8 состоит из двух протеинов: С8β и С8α-γ. С8β глубоко внедряется в липидный слой.
•г. С8α-γ индуцирует полимеризацию С9, образуя при этом канал диаметром 100 А, что позволяет воде и солям свободно проходить через него. Нарушаются гомеостаз клетки и происходит её лизис.
Альтернативный путь активации
а) С3-конвертаза – спонтанный гидролиз с образованием С3(H2O)-формы.
б) расщепление С3 на С3а и С3b. С3b присоединяется к поверхности клетки хозяина или бактерии, реагирует с фактором В, который фактором D расщепляется на Ba и Bb.
в) Bb связывается с С3b,образуя Bb-С3b- конвертазу.
г) инактивация Bb-С3b-конвертазы (CR1 и DAF-decay-accelerating factor, MCP-membrane cofactor of proteolysis). Из плазмы поступает
вытесняющий фактор H. Эти структуры вытесняют из комплекса Bb. CR1, MCP и H расщепляют С3b протеазой I на неактивный iС3b.
д) Комплекс Bb-С3b стабилизируется пропердином (фактор Р) и начинает работать как классическая конвертаза С3 (С4b-C2b), производя большое количество пептидов С3b и С2а.
Активация комплемента
Комплемент
Регуляция процесса активации
комплемента
а) С1-ингибитор,связывается с С1s и СIr и вытесняет их из комплекса с С1q. ограничивает время расщепления С4 и С2 эстеразой С1s.
б) С3 и С4 взаимодействуют с клетками хозяина и патогена. DAF, MCP, CR1, C4bp (C4-binding protein) используются
для инактивации С4b, находящегося на поверхности клетки. Фрагмент С4b расщепляется протеазой I на 2 пептида: С4d и С4с. В расщеплении компонента СЗb решающую роль играет сывороточный фактор Н. Он имеет повышенный аффинитет к терминальным сиаловым кислотам. После присоединения фактора Н СЗb расщепляется на пептиды iСЗb и С3dg.
в) Инициатором образования литического комплекса является С5b. Формируется комплекс С5b-С6-С7-С8. Присоединение С9 вызывает образование каналов в мембране клетки.
Этому взаимодействию мешает мембранный белок СD59. Лизиса клетки не происходит.