- •Нуклеиновые кислоты.
- •Основные вопросы, рассматриваемые на лекции:
- •Строение нуклеотидов
- •Функции нуклеотидов в клетке
- •Катаболизм экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеопротеинов в ЖКТ.
- •Схема гидролиза экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеотидов в ЖКТ.
- •Биосинтез пуриновых мононуклеотидов универсален для всех позвоночных!
- •Синтез пуриновых нуклеотидов довольно сложен.
- •Синтез инозинмонофосфата (ИМФ)
- •Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ. Регуляция процесса.
- •«Путь спасения» - реутилизация 10 - 20% пуриновых азотистых оснований.
- •Пуриновые нуклеотиды принадлежат к наиболее сложным метаболитам, они распадаются с образованием мочевой кислоты
- •Физико-химические свойства мочевой кислоты (3-оксипурин)
- •Экскреция мочевой кислоты (уратов) составляет 270 - 600 мг/сут (до 0,7 г/сут)
- •Пределы концентрации мочевой кислоты в крови
- •Самым частым нарушением обмена пуринов является развитие гиперурикемии (повышение концентрации мочевой кислоты в
- •Причины развития алиментарной гиперурикемии.
- •Подагра
- •Вероятные генетические дефекты обмена пуринов при подагре.
- •Во многом он бы изменился, Расстался б с музами, женился,
- •«Великие подагрики»
- •Коррекция нарушения обмена пуринов
- •Синдром Леш–Найхана
- •Гиперурикемия как фактор риска развития сеердечно-сосудистой патологии
- •К пиримидиновым азотистым основаниям относят тимин, цитозин, урацил и оротат
- •Синтез пиримидиновых нуклеотидов
- •Распад пиримидиновых нуклеотидов.
- •Врожденная оротацидурия (энзимопатия)- «пиримидиновый голод»
- •Синтез дезоксирибонуклеотидов.
- •Рибонуклеотидредуктазный комплекс восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ
- •Синтез ТТФ
- •Аналоги пуринов и пиримидинов широко используются в терапии. Лекарственная регуляция синтеза ДНК, РНК.
- •Этапы изучения структуры и свойств нуклеиновых кислот
- •Проект «Геном человека» является наиболее амбициозной биологической исследовательской программой за всю историю науки.
- •Нуклеиновые кислоты. ДНК.
- •Структура ДНК
- •Хромосома образуется из единственной и чрезвычайно длинной молекулы ДНК, которая содержит линейную группу
- •Методы исследования структуры нуклеиновых кислот основаны на их физико-химических свойствах
- •Методы молекулярной гибридизации
- •Изучение гибридизации ДНК-ДНК позволило сделать следующие важные для биологии выводы:
- •Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод молекулярной биологии, способ значительного увеличения
- •Для проведения ПЦР в простейшем случае требуются следующие компоненты:
- •Особенности строения РНК
- •Все типы РНК предназначены для обеспечения биосинтеза белка
- •Благодарю за внимание
«Путь спасения» - реутилизация 10 - 20% пуриновых азотистых оснований.
Повторное включение аденина, гуанина и гипоксантина в процессы биосинтеза пуриновых нуклеотидов катализируют ферменты: гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, аденинфосфорибозилтрансфераза.
Процесс актуален в быстрорастущих тканях (эмбриональная, регенерирующая, опухолевая),
где активно идет синтез ДНК и РНК
инедопустима потеря субстратов
Процесс также спасает от чрезмерного накопления конечного продукта обмена- мочевой кислоты.
Пуриновые нуклеотиды принадлежат к наиболее сложным метаболитам, они распадаются с образованием мочевой кислоты (пуриновое кольцо при этом остается незатронутым)
Наиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике и почках.
Окисление пуринового кольца осуществляет ксантиноксидаза.
Кофакторы ксантиноксидазы:
ФАД (витамин В2)
2 атома Mo
8 атомов Fe
Ксантиноксидаза обеспечивает превращение пуринов
до мочевой кислоты
ив сопряжённой реакции восстанавливает О2 до Н2О2 .
Физико-химические свойства мочевой кислоты (3-оксипурин)
Плохо растворима в воде и биологических жидкостях (кровь, моча, синовиальная жидкость): 1 г/ 15 л Н20 (37º С)
Легко кристаллизуется в суставных сумках, почках и др.
Константа диссоциации – рН 5,75
При рН 7,4 находится в ионизированной форме, образует соли – моноураты натрия.
Факторы, способствующие кристаллизации
мочевой кислоты (МК) в тканях:
Соотношение ↑ МК / ураты ↓
Снижение рН среды (ацидоз)
Охлаждение: 0,5 г/ 15 л Н20 (29º С)
Отсутствие ингибиторов кристаллизации
(ГАГ, гепарин, гликопротеины)
Экскреция мочевой кислоты (уратов) составляет 270 - 600 мг/сут (до 0,7 г/сут)
Механизмы экскреции мочевой кислоты в почках:
практически полная клубочковая фильтрация;
реабсорбция в проксимальных канальцах;
активная секреция;
повторная постсекреторная реабсорбция.
Итого:
92 % мочевой кислоты реабсорбируется.
Клиренс мочевой кислоты – 8-10 мл/мин.
Мочевая кислота быстро кристаллизуется в моче.
Уратные камни составляют 8,3% (от всех мочевых камней).
Частота образования камней составляет 50%
втех случаях, когда экскреция МК > 1100 мг/сут. Формирование мочекислых камней находится
взависимости от увеличенного количества
МК в сыворотке (выше 130 мг/л).
Пределы концентрации мочевой кислоты в крови
♂– 0,24 – 0,50 ммоль/л
♀– 0,16 – 0,44 ммоль/л
(3 – 4 мг/100 мл)
Самым частым нарушением обмена пуринов является развитие гиперурикемии (повышение концентрации мочевой кислоты в крови)
Гиперурикемия
Первичная |
Вторичная |
|
Алиментарная, распад клеток, |
||
генетически обусловленные |
||
нарушение экскреции почками |
||
нарушения |
||
|
1.Подагра
2.Синдром Леш-Нихана (Lesch - Nyhan)
Причины развития алиментарной гиперурикемии.
Содержание пуриновых оснований в продуктах (мг /100 г)
Кофеин (1,3,7-триметилпурин)
Теобромин (2,6-диокси-3,7-
метилпурин)
Подагра
(греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане")
Растворимость уратов в плазме крови невелика.
Ураты кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуя тофусы.
Накапливающиеся в межклеточном веществе
ураты фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо.
В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов
иразвитию острой воспалительной реакции – подагрического артрита.
В 50 - 75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.
Вероятные генетические дефекты обмена пуринов при подагре.
Нарушение аллостерической регуляции активности ферментов синтеза.
Частичная недостаточность ферментов «пути спасения».
Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X–хромосомой, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1
В 1955 году в журнале «Nature» появилась статья Э. Орвана доказывающая, что мочевая кислота по структуре чрезвычайно схожа с кофеином и теобромином – «мозговыми стимуляторами»,
которые в большом количестве содержатся в кофе, чае, какао.
У больных подагрой концентрация мочевой кислоты завышена,
угениев же эта концентрация в 20–30 раз превышает нормальную, вследствие чего может происходить постоянная стимуляция мозговой и физической активности.
Подагра у гениев встречается в 12 раз чаще, чем у обычных людей.
Дети родителей, страдающих подагрой, заболевают ею в 80 % случаях
( подагра - наследственное заболевание!)
Во многом он бы изменился, Расстался б с музами, женился,
Вдеревне, счастлив и рогат, Носил бы стеганый халат; Узнал бы жизнь на самом деле, Подагру б в сорок лет имел, Пил, ел, скучал, толстел, хирел…
А.С. Пушкин, «Евгений Онегин»