2. Гены - супрессоры опухолевого роста
Гены-супрессоры опухолевого роста кодируют белки, подавляющие клеточную пролиферацию. Мутации генов-супрессоров опухолевого роста приводят к потере этой крайне важной для предупреждения малигнизации клеток функции. В отличие от онкогенов, гены-супрессоры не доминантны, а рецессивны, что значит, что для проявления опухолевого фенотипа должны быть инактивированы оба аллеля. Точечные мутации, мутации со сдвигом рамки, делеции и транслокации — все они могут привести к инактивации генов-супрессоров. Известно одно исключение: при наследуемых опухолях поврежден только один аллель. Такая наследуемая мутация проявляется, когда другой — интактный — аллель инактивируется при соматической мутации. Чаще всего этот второй «удар» заключается в потере интактного аллеля при нарушении расхождения во время митоза, ошибках рекомбинации и др. Такая потеря гетерозиготности характерна для инактивации генов-супрессоров опухолевого роста.
Примеры генов-супрессоров опухолевого роста: ТР53, RB, WT1, NF1, АРС, BRCA1 и BRCA2.
- ТР53 (хромосома 17р) считается главным геном-супрессором опухолевого роста, а р53 — продукт гена ТР53 — многофункциональный белок, участвующий в регуляции транскрипции, стабилизации генома, подавлении пролиферации клеток и апоптозе. Белок р53 чувствителен к химиотерапии: повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, приводит к активации р53 и апоптозу поврежденных клеток.
- RB (13q) связан с развитием ретинобластомы.
- WT1 (lip) - ген опухоли Вильмса.
- Мутации в DCC(18q) приводят к развитию рака толстой кишки.
- NF1 (17q) связан с нейрофиброматозом типа 1.
- АРС (5q) связан с диффузным семейным полипозом толстой кишки.
- BRCA1 и BRCA2 - два наследуемых гена, определяющих развитие рака молочной железы.
BRCA1 (17q) также связан с повышенным риском возникновения рака яичников и предстательной железы и кодирует белок, который вместе с системой RAD51 участвует как в репарации ДНК, так и в регуляции транскрипции.
BRCA2 (13q) — наследуемые мутации в этом локусе сопряжены с риском возникновения рака молочной железы. BRCA2, как и BRCA1, взаимодействует с системой RAD51 и отвечает за стабильность ядерного генома.
Обнаружение генов BRCA1 и BRCA2, ответственных за предрасположенность к развитию рака молочной железы, привело к уточнению гипотезы о наследуемых опухолевых синдромах.
Первоначально полагали, что мутации большинства генов, отвечающих за предрасположенность к опухолевой трансформации клеток, контролируют пролиферацию клеток напрямую, выступая в роли «охранников». После обнаружения генов-супрессоров опухолевой прогрессии BRCA1 и BRCA2 стало ясно, что мутации генов, сохраняющих целостность генома, то есть выполняющих роль «смотрителя», могут быть не менее частой причиной наследуемой предрасположенности к развитию опухолевого роста.
Гены «охранники» напрямую нарушают рост опухоли, подавляя рост клеток или способствуя их гибели. Эти гены относительно специфичны для каждого типа клеток, и их инактивация приводит к малигнизации клеток данной ткани. К этой группе относят, например, гены Rb и АРС, мутации которых приводят к развитию опухоли сетчатки (ретинобластомы) и толстой кишки (аденоматозного полипоза) соответственно. У лиц, унаследовавших один из мутантных генов, достаточно возникновения мутации интактного аллеля для существенного увеличения риска развития опухоли. Так как вероятность возникновения единичной мутации в соматической клетке больше, чем вероятность возникновения двух таких мутаций, то лица, унаследовавшие мутантный ген «охранник», имеют в 1000 раз больший риск развития данной опухоли.
Напротив, инактивация (например, вследствие мутации) гена «смотрителя», такого как BRCA1 или BRCA2, не приводит к развитию опухоли напрямую. Инактивация гена «смотрителя» лишь увеличивает статистическую вероятность мутирования интактного аллеля. У лиц, унаследовавших мутацию гена «смотрителя», опухоль не разовьется, пока не произойдет мутация второго гена «смотрителя» с последующей мутацией обоих аллелей гена «охранника».
Таким образом, для малигнизации или повышения риска возникновения опухолии в разы, нужны три дополнительные мутации у лиц, унаследовавших такие мутантные гены, как BRCA1 и BRCA2.