2.3 Перекисное окисление

Перекисное окисление является частным случаем жидкофазного окисления углеводородов. Оно представляет собой типичный цепной процесс с выраженным разветвлением, осуществляется по свободнорадикальному механизму. Особенность цепной реакции состоит в том, что свободные радикалы, реагируя с другими молекулами, не исчезают, а превращаются в другие свободные радикалы (Суханова и др., 1998).

Перекисное окисление может включить стадии неферментативного аутоокисления и ферментативные реакции. Ферментативный и неферментативный пути перекисного окисления приводят к образованию свободных радикалов липидов.

Активация свободно-радикального окисления является одним из ведущих звеньев неспецифической реакции организма в ответ на воздействие различных патологических факторов. Повышение уровня ПОЛ может говорить об интоксикации или ослаблении антноксидантной системы организма. Системное повышение ПОЛ является пусковым механизмом реакции адаптации на стресс любого генеза (воспаление, гипоксия, травма и т.д.). При этом происходит достаточно быстрое истощение антиоксидантного потенциала ( Нурмагомаев, 2008).

Перекисное окисление фосфолипидов биологических мембран играет важную роль в жизнедеятельности живых организмов.

Не менее 5% всех переносимых по дыхательной цепи электронов идет на образование супероксида, перекиси водорода, гидроксильных радикалов.

Перекиси липидов необходимы для биосинтеза эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов), прогестерона. Они участвуют в гидроксилировании холестерина (в частности, при образовании кортикостероидов).

Интенсивность перекисного окисления непосредственно связана с процессами обновления состава фосфолипидов биологических мембран, изменения относительного содержания липидов и белков и как следствие с изменением структуры биологических мембран и их функционирования (Илларионов, 1998).

Возникающие перекиси липидов лучше растворяются в воде, чем ПНЖК, из которых они образуются, и поэтому легче вымываются из мембран, способствуя самообновлению мембранных структур. Это создает благоприятные условия для функционирования ферментных систем в мембранах ( Нурмагомаев, 2008).

В живых организмах существует сложная система регуляции интенсивности процесса перекисного окисления, поэтому в норме процессы образования и расходования продуктов перекисного окисления хорошо сбалансированы, что определяет их относительно низкое содержание в клетках (Суханова и др., 2000).

Усиление процессов перекисного окисления является общим ключевым фактором, опосредующим повреждение мембранных структур органов и тканей при многих заболеваниях.При усилении свободно-радикального окисления образуются окисленные формы не только липидов, но и окисленные формы белков (Чеснокова и др., 2008). Наиболее легко окисляемым белком плазмы крови является фибриноген (Рябов и др., 2000).

Наиболее важные изменения в мембранных структурах при ПОЛ:

• Действие перекисного окисления на мембранные белки

• Действие перекисного окисления на липидный слой мембран

• Окисление тиоловых соединений

• Повреждение переносчиков

• Появление проницаемости для ионов

• Повреждение транспортных АТФаз

• Увеличение микровязкости мембран

• Изменение поверхностного заряда мембран и липопротеинов

• Уменьшение гидрофобного объема

• Увеличение полярности липидной фазы

• Увеличение проницаемости для ионов водорода

• Увеличение проницаемости для ионов кальция

• Окисление тиоловых групп мембранных белков

Большую роль в патологии клетки играет также инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Ca2+-АТФазы. Инактивация этого фермента приводит к замедлению "откачивания" ионов кальция из клетки и, наоборот, к входу кальция в клетку, увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждению клетки. Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Под действием разности электрических потенциалов на мембранах через такие поры в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий - ионы калия. В результате происходит увеличение осмотического давления внутри клеток и митохондрий и их набухание.

Увеличение проницаемости для ионов кальция второй результат перекисного окисления липидов связано с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Так показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов водорода и кальция. Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирование разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического голода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры. Третий (и быть может, самый важный) результат пероксидации это уменьшение стабильности липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций. (Чеснокова и др, 2008)

Таким образом, активация перекисного окисления нарушает разнообразные процессы клеточного метаболизма практически на всех уровнях. (Нурмагомаев, 2008)

В результате самоускоряющейся реакции свободнорадикального окисления образуется множество продуктов ПОЛ, к которым относятся:

• гидроперекиси липидов – первичные продукты ПОЛ – неустойчивые вещества, легко подвергаются дальнейшим превращениям с образованием целого ряда более устойчивых вторичных продуктов окисления: альдегидов, кетонов, ряда низкомолекулярных кислот (муравьиной, уксусной, масляной). Эти вещества являются токсичными для клетки, приводят к нарушению функций мембран и метаболизма в целом;

• диеновые конъюгаты – образуются путем отрыва атома водорода от молекулы ПНЖК, чаще арахидоновой (липоперекиси с сопряженными двойными связями);

• перекисные радикалы – Н*, *ОН, НО₂*;

• малоновый диальдегид (МДА) – образуется в процессе окислительной деструкции липидов, входит в состав вторичных продуктов ПОЛ;

• шиффовы основания – конъюгированные соединения, образующиеся из ПНЖК, диальдегидов и других вторичных продуктов ПОЛ.

МДА и шиффовы основания используются для оценки интенсивности ПОЛ (Ушакова, 2000).

В связи с важной ролью перекисного окисления в патогенезе различных заболеваний определение продуктов этого процесса (главным образом конъюгированных диенов, малонового диальдегида), спонтанной и индуцированной хемилюминесценции в биологическом материале (сыворотке и плазме крови, эритроцитах, моче, конденсате выдыхаемого воздуха и т.д.) имеет все возрастающее диагностическое и прогностическое значение (Илларионов, 1998).

Активация перекисного окисления и роль в патогенезе показана при многих заболеваниях печени, артритах, атеросклерозе, ряде инфекций, вызываемых паразитами (например, малярии), заболеваниях легких, гипоксических, гипероксических и реперфузионных повреждениях органов и тканей, злокачественных опухолях, травмах, ожогах, катаракте и др.

Для чрезмерной активации перекисного окисления, наблюдаемой в плазме (сыворотке) крови при идиопатическом гемохроматозе, в сыворотке крови и синовиальной жидкости при артритах и остеоартрите, в цереброспинальной жидкости при нейрональном липофусцинозе, основу создает избыток свободного железа и (или) меди в соответствующих органах. На разнообразных моделях стресса показано, что активация перекисного окисления свидетельствует о срыве адаптивных механизмов и опосредует различные проявления повреждающего действия экстремальных факторов (Зозуля и др., 2000).

Активация процессов перекисного окисления у обожженного является экспериментально и клинически подтвержденным фактом многочисленных исследований (Ушакова, 2000).

Перекисное повреждение белковых веществ приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе, молекул средней массы (Аксенова и др.,1998).

Для профилактики и терапии состояний, связанных с чрезмерной активацией перекисного окисления, могут быть использованы вещества, специфически реагирующие с определенными свободными радикалами (ловушки или перехватчики), специфические вещества, образующие комплексные соединения с металлами переменной валентности, а также различные пути активации эндогенных систем антирадикальной защиты организма (например, постепенная адаптация к гипоксии или другим факторам) (Суханова и др., 2000).