1.Понятие о кариотипе и идиограмме. Денверская и Парижская классификация хромосом

Идиограмма - это систематизированный кариотпп. в котором хромосомы располагаются по мере убывания их величины. Точно расположить хромосомы по величине удается далеко не всегда, так как некоторые пары хромосом имеют близкие размеры. Поэтому в 1960 г. была предложена Денверская классификация хромосом, которая помимо размеров хромосом учитывает их форму, положение центромеры и наличие вторичных перетяжек и спутников. 23 пары хромосом человека разбили на 7 групп от А до G. Важным параметром является центромерный индекс (ЦИ). который отражает отношение (в %) длины короткого плеча к длине всей хромосомы.

К группе А относят 1-3 пары хромосомы. Это большие, метацентрические и субметацентрпческие хромосомы, их центромерный индекс от 38 до 49.

Группа В (4 п 5 пары). Это большие субметацентрпческие хромосомы. ЦИ 24-30.

Группа С (6-12 пары). Хромосомы среднего размера, субметацентрпческие, ЦИ 27-35. К этой группе относят и Х-хромосому.

Группа D (13-15 пары). Хромосомы акроцентрнческне, сильно отличаются от всех других хромосом человека, ЦИ около 15.

Группа Е (16-18 пары). Относительно короткие, метацентрические или субметацентрпческие. ЦИ 26 - 40.

Группа F (19-20 пары): две короткие, субметацентрпческие хромосомы. ЦИ 36-46.

Группа G (21 и 22 пары): это маленькие акроцентрнческне хромосомы. ЦИ 13-33. К этой группе относят и Y-хромосому.

В основе Парижской классификации хромосом человека (1971 г.) лежат методы специальной дифференциальной их окраски, при которой в каждой хромосоме выявляется характерный только для нее порядок чередования поперечных светлых и темных сегментов.

Различные типы сегментов обозначают по методам, с помощью которых они выявляются наиболее четко. Например. Q-сегменты - это участки хромосом, флюоресцирующие после окрашивания акрихин-ипритом; G-сегменты выявляются при окрашивании красителем Гимза (Q- и G-сегменты идентичны); R-сегменты окрашиваются после контролируемой тепловой денатурации и т.д. Данные методы позволяют четко дифференцировать хромосомы человека внутри групп.

Короткое плечо хромосом обозначают латинской буквой р. а длинное -q. Каждое плечо хромосомы разделяют на районы, нумеруемые по порядку от центромеры к теломере. В некоторых коротких плечах выделяют один такой район, а в других (длинных) - до четырех. Полосы внутри районов нумеруются

по порядку от центромеры. Если локализация гена точно известна, для ее обозначения используют индекс полосы. Например, локализация гена, кодирующего эстеразу D. обозначается 1 Зр 14 - четвертая полоса первого района короткого плеча тринадцатой хромосомы. Локализация генов не всегда известна до полосы. Так, расположение гена ретинобластомы обозначают 13q, что означает локализацию его в длинном плече тринадцатой хромосомы.

Кариотип — диплоидный набор хромосом, свойственный соматическим клеткам организмов данного вида, являющийся видоспецифическим признаком и характеризующийся определенным числом, строением и генетическим составом

Хромосом. Если число хромосом в гаплоидном наборе половых клеток обозначить п, то общая формула кариотипа будет выглядеть как 2п, где значение п различно у разных видов. Являясь видовой характеристикой организмов, кариотип может отличаться у отдельных особей некоторыми частными особенностями. Например, у представителей разного пола, имеются в основном одинаковые пары хромосом (аутосомы), но их кариотипы отличаются по одной паре хромосом (гетерохромосомы, или половые хромосомы).

2. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА. РПИМЕРЫ, МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кари-отипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетра-плоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеу-плоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисо-мии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: де-леции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация (удвоение участка) - частичную трисомию.

Если транслокация (перенос части хромосомы с одной на другую) является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), не проявляется у носителя фенотипически, так как при этом сохраняется баланс генов. Однако в процессе кросинговера у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, то есть гаметы с частичной дисомией, или с частичной нулисомией, или с обеими аномалиями в разных участках. В норме каждая гамета моносомна (гаплоидный набор хромосом). При потере двумя акро-центрическими хромосомами коротких плеч и соединении их центромерами может образовываться одна метацентрическая хромосома. Такие транслокации называются робертсоновскими. При концевых делециях обоих плеч хромосомы (делеции тело-меров) образуется кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего такие измененные хромосомы от одного из родителей, будет частичная моносомия по одному или двум концевым участкам хромосомы. Иногда может происходить поперечный, а не продольный, как обычно, разрыв хроматид в области центромер. В этом случае образуются изохромосомы, представляющие собой зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких). Наличие у индивида изохромосом проявляется фенотипически, так как имеют место одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности.

Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках с частотой около 2%. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает миелолейкоз.

Патогенез хромосомных болезней еще не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при три-сомиях и уменьшение при моносомиях). Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосом-ных белков и т. п.). Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом. Синдром (болезнь) Дауна (СД) - синдром трисомии 21 - самая частая форма хромосомной патологии у человека

Синдром Патау (СП) - синдром трисомии 13. При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

Синдром Эдвардса (СЭ)- синдром трисомии 18. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы.

Аномалии сочетания половых хромосом.

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости от сочетания половых хромосом (XX - женский организм, XY - мужской).

При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи - гинандроморфы. Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мо-заицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма: ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток - чем их больше, тем сильнее проявление.

ХО- синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X).

XXY и XXXY- синдром Клайнфелтера.

YO и 00- зиготы нежизнеспособны.

Y-хромо-сом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера

Синдромы частичных анеуплоидий.:

Синдром трисомий по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомий 

Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4.

Синдром кошачьего крика (5р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы.

Синдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы, сегментов 13q22-q31.

Синдром Прадера-Вилли- делеция хромосомы 15,

синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО)

Лечение

 1. Ди­е­то­те­рапия: ис­клю­че­ние или ­до­бав­ле­ние опре­де­лён­ных веществ в раци­он. При­ме­ром могут служить ди­е­ты: при га­лак­то­земии, при фе­нил­ке­то­ну­рии, при гли­ко­ге­но­зах и т. д.

2. Возмеще­ние не син­те­зи­ру­емых в орга­низме веществ, так на­зы­ва­емая за­ме­сти­тель­ная те­рапия. При са­хар­ном диа­бе­те ис­поль­зуют ин­су­лин. Из­вест­ны и другие при­ме­ры за­ме­сти­тель­ной те­рапии: вве­де­ние ан­ти­ге­мофиль­ного гло­бу­ли­на при ге­мофи­лии, гамма-гло­бу­ли­на при имму­но­дефицит­ных со­сто­я­ни­ях и др.

3. Уда­ле­ние ток­си­че­ских про­дук­тов обме­на из орга­низма. Ха­рак­тер­ным при­ме­ром может служить выве­де­ние ме­ди при гепа­то­лен­ти­ку­ляр­ной деге­не­рации с помощью пе­ницил­лами­на, сульфи­да ка­лияи других препа­ра­тов.

4. Ме­диеоме­тоз­ное воз­действие, ос­нов­ная за­да­ча ко­то­рого ока­зать вли­я­ние на ме­ха­низмы син­те­зафермен­тов. Напри­мер, на­зна­че­ние бар­би­ту­ра­тов при бо­лез­ни Криг­ле­ра – Найа­ра спо­соб­ству­ет ин­дукции син­те­за фермен­та глю­ко­ро­нил-тран­сфе­ра­зы. Витамин В6 ак­ти­ви­зи­ру­ет фермент ци­ста­ти­о­нин­син­те­та­зу и об­ла­да­ет ле­чеб­ным действи­ем при гомоци­сти­ну­рии

5. Ис­клю­че­ние из упо­треб­ле­ния ле­карств, как, напри­мер, бар­би­ту­ра­тов при порфи­рии, сульфа­ни­л­ами­дов при глю­ко­зо-6-фосфат­дегид­ро­ге­на­зы.

6. Хи­рурги­че­ское ле­че­ние. Преж­де все­го это от­но­сит­ся к но­вым ме­то­дам пла­сти­че­ской и вос­ста­но­ви­тель­ной хи­рургии (врож­дён­ные по­ро­ки серд­ца и со­су­дов, расщеп­ле­ние гу­бы и нё­ба, раз­лич­ные кост­ные дефек­ты и деформации).

3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И СРЕДОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛА

Пол- совокупность признаков и свойств организма, обеспечивающих воспроизведение потомства и передачу наследственной информации следующему поколению с помощью образования гамет.

Первичные половые признаки-это все особенности организма, которые обеспечивают образование гамет и их соединение в процессе оплодотворения: 1)половые железы (гонады). 2) внутренние наружные половые органы.

Вторичные половые признаки – это те особенности организма, которые прямо не связаны с гаметогенезом, спариванием, и оплодотворением, однако играют существенную роль в половом размножению, как правило на формирование таких признаков влияют половые гормоны (особенности строения скелета, особенности развития мускулатуры, формирование молочных желез, характер оволосения)

по женскому типу – отуствсвие роста волос на лице, рост волос на лобке в виде треугольнки, вершиной вниз.

по мужскому типу – рост волос на лице и рост волос на лобке в виде треугольника вершиной вверх.

Механизмы определения пола

1)Хромосомный метод – в этом случае половая принадлежность особи определяется при оплодотворении и зависит от кариотипа

по сочетанию половых хромосом –

А)ХХ- самки

ХУ – самцы у млекопитающих рыб, большинство двукрылых насекомых

Б)ХУ- самки

ХХ- самцы у птиц, большинство рептилий, и бабочки

По количество половых хромосом

А) самки ХХ

Самцы Х0 - циклопы дафнии кузнечики клопы

Б) самки Х0

Самцы ХХ – лягушки и ящерицы

По балансу между половыми хромосомами и аутосомами. Механизм работает в том случае когда у-хромосома является пассивной и не несет генов , влияющих на развитие пола. (Дрозовила 2ХХ:2А – самка, 1Х:2А-0,5 Самец)

по плоидности организма: пчелы и муравьи, диплоидные – самки, гаплоидные самцы, Самцы образуются в результате партеногенеза.

2) ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМ – они срабатывают в тех случаях, когда отдельные гены интенсивно влияют на формирование пола.

У человека пример – синдром тестикулярной феминизации.

3) СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ – влияние окружающей среды на формирование пола, у подавляющего большинства организмов окружающая среда не виляет на развитие пола.

Переопределение пола (истинное переопределение пола) возможно только в том случае, когда организм сохраняет потенциал для дифференцировки как в сторону женского пола, так и в сторону мужского пола (бисексуальный пол).

Пример изменения пола – червь рода Бонеллиа(на самке и на дне)., рыбки рода лаброидесм(смерт самца), моллюски рода крепидула(возраст),Аллигаторы, (t- высокая – самцы, низкая самки.)

У человека пол определяется в момент оплодотворение, по сочетанию половых хромосом, поэтому у человека истинное переопределение пола невозможно.

У высших организмов значение среды в определении признаков пола, как правило, невелико. Вместе с тем даже для них известны примеры, когда в определенных условиях развития происходило переопределение пола на противоположный, несмотря на имеющуюся комбинацию хромосом в зиготе.

Возможность переопределения пола обусловлена тем, что первичные закладки гонад у эмбрионов всех животных изначально бисексуальны. В процессе онтогенеза происходит выбор направления развития закладки в сторону признаков одного пола, включая дифференцировку половых желез, формирование половых путей и вторичных половых признаков. Первостепенная роль в развитии мужского или женского фенотипа принадлежит гормонам, образуемым гонадами.

(Гонада — орган у животных и человека, производящий гаметы. Женские гонады называются  яичниками, мужские — семенниками.)

Ведущим началом в дифференцировке пола являются гены, контролирующие уровень мужских и женских половых гормонов. Соотношение этих гормонов в организме является особенно важным для формирования и поддержания соответствующих признаков. Так как у млекопитающих и человека дифференцировка пола начинается очень рано, то полное переопределение пола в эмбриогенезе у них невозможно. Известны, однако, случаи, в частности у крупного рогатого скота, когда в разнополых двойнях рождались бесплодная телочка — интерсекс (фри-мартин) — и бычок. Это происходит потому, что клетки семенников мужского эмбриона начинают синтез соответствующего гормона раньше, чем клетки яичников эмбриона женского пола, оказывая на организм последнего маскулинизирующее действие, вплоть до формирования половых органов мужского типа.

У человека угнетение эндокринной функции яичников, наступающее после прекращения гаметогенеза (в определенном возрасте у женщин), приводит к появлению некоторых вторичных признаков мужского пола, например росту волос на лице.

Искусственное изменение условий развития организмов в эксперименте приводит у некоторых видов к полному переопределению пола, вплоть до появления способности образовывать гаметы противоположного пола (некоторые виды амфибий, рыб, птиц). Например, кормление мальков самцов аквариумных рыбок до 8 мес. пищей с добавкой эстрогенов превращало их в самок, способных к скрещиванию с натуральными самцами и образованию полноценного потомства. В экспериментах на курах удаление половых желез до окончания периода полового созревания или подсадка гонад противоположного пола вели к появлению вторичных признаков другого пола: у курицы развивались петушиное оперение и

инстинкты петуха, а петух приобретал куриное оперение. Исходная генетическая конституция, в том числе и по половым хромосомам, при этом оставалась прежней.

Генотип особи заключает в себе информацию о возможности формирования признаков того или иного пола, которая реализуется лишь при определенных условиях индивидуального развития.

Изменение этих условий может стать причиной переопределения признаков пола.

При этом у организмов разных видов относительное значение генетических и средовых факторов не одинаково: у одних видов определяющим фактором является среда, у других —наследственная программа.