Розділ 3. Антибіотик-асоційована діарея

Антибіотик-асоційована діарея – це три чи більше епізодів неоформлених випорожнень (протягом двох та більше днів), які з’явилися на фоні застосування антибіотиків чи протягом 8 тижнів після їх відміни.

По даним епідеміологічних досліджень симптоми ААД проявилися у 62% пацієнтів під час прийому антибіотиків, так і протягом 2-х місяців після лікування [25].

Неінфекційна або ідіопатична ААД є результатом впливу антибіотиків на моторну функцію травного тракту. Наприклад, препарати групи 14-ти членних макролідів стимулюють моторику травного тракту, через взаємодію з мотиліновими рецепторами. Послаблюючу дію мають парентеральні цефалоспорини, які виділяються з жовчю (цефаперазон і цефтріаксон) і пероральний цефалоспорин – цефиксим. Такий антибіотик як тетрациклін, викликає пряму токсичну дію на слизову оболонку кишечника [27].

Ще одним механізмом формування ААД є порушення складу нормальної флори кишечника, тобто поява резистентних штамів мікробів, відсутніх у нормі. Найбільш відомим представником таких мікроорганізмів є патогенний штам Clostridium difficile (C. difficile). Умовами розмноження C. difficile є анаеробне середовище та пригнічення нормальної мікрофлори кишечника [26]. По даним зарубіжних авторів, діарея, що зумовлена C. difficile, складає 30% всіх ААД та 50-75% антибіотик-асоційованих колітів [25].

Але причиною діареї, асоційованої з антибіотиками, можуть бути й інші мікроби, які здатні посилювати секрецію іонів та води і пошкоджувати стінку кишки. Це стафілококи, протей, дріжджові гриби, ентерококи, синьогнійна паличка, клебсієла. ААД найбільш часто викликають лінкоміцин, ампіцилін, кліндоміцин, бензилпеніцилін, цефалоспорини, тетрацикліни, еритроміцин [4]. Важливо відзначити, що більшість цефалоспоринів сприяють росту чисельності ентерококів і C. difficile [17].

Порушення метаболічної активності облігатної мікрофлори, а також кількісний її дефіцит супроводжується формуванням різних порушень травлення, в першу чергу – перетравлення вуглеводів, що зумовлює розвиток осмотичної діареї з втратою великої кількості рідини. Разом з цим знижується синтез нормальними мікробами шлунково-кишкового тракту КЛЖК, що призводить до зменшення абсорбції рідини електролітів колоноцитами [24].

ААД, яка розвивається після відміни антибіотикотерапії (приблизно через 8 тижнів), в більшості випадків має інфекційну природу, і напевно обумовлена колонізацією кишечника умовно патогенними штамами бактерій.

Можна виділити 2 можливі механізми аад:

1. Прямий - через регуляцію активності іон-селективних каналів, а саме цАмф-залежних хлор-селективних каналів cftr та аквапоринових каналів, що відповідають за транспорт води;

2. Опосередкований - через зміни в рівні КЛЖК та sIgA в результаті порушення складу мікрофлори товстої кишки [24].

Не дивлячись на величезну кількість клінічних описових даних щодо проявів ААД, механізми впливу антибіотиків на транспортну функцію епітелію товстої кишки досліджені недостатньо та в більшості випадків залишаються на рівні припущень та гіпотез.

Розділ 4. Механізми всмоктування води та шляхи транспорту іонів через епітелій товстої кишки

За добу в товсту кишку разом з хімусом надходить 1 - 1,5 л рідини, біля 90% цього обміну всмоктується в ободовій кишці і тільки 10% виводиться з каловими масами.

Товста кишка відіграє значну роль в зберіганні електролітного гомеостазу організму: Nа⁺_, Сl^-, вода всмоктуються з просвіту кишки в міжклітинну рідину. К⁺ і бікарбонати секретуються в проксимальних відділах товстої кишки. Абсорбція та секреція в товстій кишці здійснюються переважно проти градієнта концентрації за допомогою спеціальних активних транспортних систем [5].

Секреція і абсорбція солей - регульовані процеси, і їх порушення приводить до діареї. Цитоплазматична циклічна АМФ (цАМФ) є основним чинником в їх регуляції. Механізми, що призводять до підвищення концентрації цАМФ в цитоплазмі, як правило, посилюють секрецію і знижують абсорбцію солей, приводячи до сумарного збільшення секреції.

Електроліти можуть всмоктуватися слизовою оболонкою тонкої і товстої кишки пара- чи трансцелюлярно. Щоб транспортуватися парацелюлярно, іону необхідно пройти крізь щільні контакти, що розташовані між сусідніми ентероцитами. В тонкій кишці цей контакт має невеликий опір для дифузії іонів та води, тому епітелій називається проникним. Завдяки цьому слизова тонкої кишки абсорбує майже всі іони та воду, і осмотична активність внутрішньопорожнинної рідини подібна до плазми. З 7-10 л води, що надходить в тонку кишку, до товстої кишки доходить лише 0,6 л. Навпаки, щільні контакти між клітинами епітелію товстої кишки не проникні для іонів. Завдяки цьому через слизову оболонку товстої кишки транспортується тільки невелика кількість іонів та води, і рідина в просвіті товстої кишки по відношенню до плазми може бути гіперосмолярна [5].

Іони та вода переносяться через слизову оболонку кишечника також і трансцелюлярно. Цей перенос здійснюється за допомогою спеціальних каналів чи білків-переносників. В багатьох випадках перенос одного іона зв’язаний з однонаправленим чи зустрічним транспортом іншого іона чи електроліта [15]. Трансцелюлярний транспорт води через епітелій товстої кишки був встановлений нещодавно. Показано, що в товстій кишці транспорт води відбувається через спеціальні водні канали, які носять назву аквапорини [29].

В регуляції транспорту іонів хлору через епітелій товстої кишки важливу роль відіграють цАМФ-залежні хлор-селективні канали - трансмембранні регулятори муковісцидоза (cystyc fibrosis transmembrane conductance regulator) – CFTR [13]. Молекулярні механізми активації CFTR були вивчені при аналізі його амінокислотного складу. Великий цитоплазматичний домен (R-домен) містить багато ділянок, що піддаються фосфорилюванню протеінкіназою А. Видалення цих ділянок знижує активність хлорних каналів при підвищенні концентрації цитоплазматичної цАМФ. Ці канали мають також два інших цитоплазматичних регуляторних доменів, які називаються нуклеотидзв’язуючими, тому що вони майже гомологічні протеїнам, які зв'язують і гідролізують АТФ. При підвищенні концентрації цАМФ в цитоплазмі, відбувається активація CFTR. Витрати енергії при цьому необхідні для зміни конформаційної структури каналу, що веде до його відкриття, після чого відбувається пасивний транспорт іонів і витрат АТФ для цього процесу не потрібно [20].

В прямій кишці іони натрію входять через базальну і латеральну мембрани проти градієнта концентрації за рахунок функціонування Na⁺, K⁺-насоса. Активація CFTR Cl-каналів гальмує абсорбцію Na⁺ через епітеліальні - Na канали, згідно з дослідженнями, що були проведені на епітелію дихальних шляхів, кишечника і нирок [28].