Глава 16. Лекарственные взаимодействия психотропных средств

Д. Сироло, Р. Шейдер, Д. Гринблат

I. Общие сведения

Взаимодействие лекарственных средств - это изменение терапевтических и токсических эффектов одного препарата под влиянием другого. Взаимодействие двух препаратов более выражено в тех случаях, когда один из них имеет узкий терапевтический диапазон (например, трициклические антидепрессанты, литий, противосудорожные нормотимические средства). Механизм взаимодействия в одних случаях понятен, а само взаимодействие легко предсказуемо (например, усугубление угнетающего влияния транквилизаторов на ЦНС под действием алкоголя). Нередко, однако, взаимодействие лекарственных средств предсказать невозможно, и оно выявляется случайно или при крупных клинических испытаниях (так было установлено, что хлоралгидрат усиливает действие непрямых антикоагулянтов). Непредвиденное взаимодействие лекарственных средств может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельного исхода. Механизмы взаимодействия лекарственных средств различны. Например, один препарат может менять биодоступность другого (скорость и степень всасывания в ЖКТ), влияя на его растворимость, pH желудочного и кишечного содержимого, моторику кишечника. Возможен антагонизм на уровне рецепторов, когда одно лекарственное вещество препятствует связыванию с рецептором другого. Если лекарственное вещество выделяется почками, то на его экскрецию и сывороточную концентрацию могут влиять препараты, изменяющие клубочковую фильтрацию, канальцевую реабсорбцию и секрецию, а также pH мочи. Лекарственные вещества могут конкурировать за путь метаболизма в печени и за связывание с сывороточными белками. Взаимодействие лекарственных веществ (синергизм или антагонизм) наиболее предсказуемо, когда механизмы их действия независимы. Эффекты одних препаратов зависят от активности ферментов печени; другие сами могут усиливать или тормозить печеночный метаболизм лекарственных веществ. Данные о превращениях лекарственных средств в печени постоянно обновляются, и полностью рассмотреть их здесь невозможно. Мы остановимся лишь на некоторых примерах. Так, в процессе ацетилирования участвует N-ацетилтрансфераза. Этот фермент обладает полиморфизмом, то есть его ген имеет многочисленные аллели (наименее распространенный аллель встречается менее чем у 1% людей). Лица с невысокой активностью N-ацетилтрансферазы (с низкой скоростью ацетилирования) среди черных и белых жителей США составляют 50%, среди азиатов - 10%, среди эскимосов - 5%. Тот аллель "медленного ацетилирования", который наиболее распространен среди белых, не встречается у японцев. Путем ацетилирования осуществляется метаболизм клоназепама и фенелзина. Окислительный метаболизм лекарственных веществ происходит с участием многочисленных изоферментов цитохрома P450. Например, в метаболизме алпразолама, мидазолама и триазолама участвуют изоферменты IIIA. Все выпускаемые на сегодняшний день ингибиторы обратного захвата серотонина, по-видимому, снижают активность изофермента IIIA4. При систематическом употреблении алкоголя происходит индукция изофермента IIE1. В метаболизме диазепама и десметилдиазепама участвует изофермент IIC9. Он обладает полиморфизмом: его активность снижена у 3% белых и 20% азиатов. Изофермент IID6 отсутствует или малоактивен у 5-10% белых и 1% азиатов. Он участвует в метаболизме многих психотропных средств (амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, перфеназина, тиоридазина). Многие из них являются одновременно конкурентными ингибиторами этого изофермента (имипрамин, нортриптилин, тиоридазин). Галоперидол ингибирует изофермент IID6, не являясь его субстратом. При этом галоперидол, например, ингибирует O-деметилирование кодеина и препятствует превращению последнего в активный метаболит - морфин. Многие препараты имеют альтернативные или взаимодополняющие пути метаболизма (например, в деметилировании амитриптилина участвует также изофермент IIC8). Данные о взаимодействии лекарственных средств получены в основном за несколько последних десятилетий. К сожалению, нередко распространяется и неверная информация. Часто первые, предварительные данные о возможном взаимодействии лекарственных средств основаны на единичных клинических наблюдениях. И, хотя они и публикуются в рубриках, посвященных случаям из практики, многие нередко воспринимают их как доказанные факты. При более массовых исследованиях оказывается, что описанные эффекты были обусловлены случайным совпадением или их вообще не было. Другой источник неверной информации - исследования на животных. Взаимодействие, которое в эксперименте не вызывает сомнения, может не иметь никакого значения у человека. Наконец, пытаются предсказывать взаимодействие лекарственных средств на основе фармакокинетики и биохимии. Однако эти прогнозы, сделанные теоретически или по данным опытов in vitro, могут не подтверждаться действительностью. Таким образом, главный источник ложных представлений о взаимодействии лекарственных средств - это некритичное отношение к сообщениям об отдельных случаях, к исследованиям на животных и in vitro, к умозрительным прогнозам. Здесь представлен краткий обзор взаимодействий психотропных средств. Мы попытались критически оценить достоверность имеющихся данных, отбросив недоказанные предположения. Приведены примеры на самых распространенных препаратах. Описываемые взаимодействия иногда характерны для всего класса препаратов, иногда - только для данного средства. Цель настоящей главы - привлечь внимание к взаимодействиям лекарственных средств, но для более подробной информации необходимо читать инструкции изготовителей, а также изучать базы данных по лекарственным средствам. Каждой крупной группе психотропных препаратов посвящен отдельный раздел. ^