Патогенетические основы интенсивной терапии ревматических заболеваний

Воспалительные ревматические заболевания, к которым относятся системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), системная склеродермия (ССД), полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ), синдром Шегрена, системные некротизирующие васкулиты и некоторые другие являются наиболее тяжелыми формами патологии человека. Часть из них классифицируются как "аутоиммунные болезни". Под термином "аутоиммунитет" подразумевают нарушение толерантности к собственным антигенам, приводящее к развитию иммунного ответа против нормальных тканей, как если бы они были чужеродными для организма. Иммунный ответ против небольшого числа (ауто) антигенов, присутствующих в определенных тканях, приводит к локальному ("органоспецифическому") воспалению, особенно характерному для аутоиммунных эндокринопатий и заболеваний нервной системы. Иммунный ответ против множества аутоантигенов, присутствующих во всех тканях (нуклеиновые кислоты, нуклеопротеиды, нейтрофильные ферменты), белков плазмы (иммуноглобулины, компоненты коагуляционного каскада) и др. приводит к развитию генерализованного (системного) воспаления, характерного для аутоиммунных ревматических болезней. По некоторым оценкам аутоиммунные заболевания (включая ревматические) относятся к числу наиболее частых причин преждевременной смерти у женщин молодого и среднего возраста.

Этиология подавляющего большинства воспалительных ревматических заболеваний не известна, что делает невозможным проведение специфической «этиотропной» терапии. Однако, в изучении их патогенеза в последние годы достигнуты значительные успехи. По современным представлениям в основе развития и прогрессирования этих заболеваний лежит генерализованный дефект иммунорегуляторных механизмов, определяющих развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций. Это приводит к хроническому, прогрессирующему воспалению, затрагивающего различные органы и системы организма человека.

Основной патогенетический механизм большинства аутоиммунных заболеваний связан с такой патологической активацией системы иммунитета, которая характеризуется преобладанием иммунного ответа Th1 типа (интерферон- и др.), нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» цитокинов макрофагальной природы (фактор некроза опухоли-, хемокины, интерлейкин-1), и «антивоспалительных» (интерлейкин-10 и др.). В то же время существенное значение в индукции и прогрессировании аутоиммунных ревматических заболеваний играю цитокины Th2, а также интерлейкин-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо-неспецифических аутоантител, циркулирующих и/или фиксированных («имплантированных» в ткани) иммунных комплексов. Образование комплексов антиген-антитело ведет к активации системы комплемента, продукты которой («мембрано-атакующий» комплекс С5-9 и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выраженным «провоспалительным» и цитотоксическим потенциалом. Фундаментальное значение в патогенезе воспалительных ревматических заболеваниях играют дефекты (генетически обусловленными и/или приобретенными) апоптоза иммунокомпетентных клеток, нарушения нормальных механизмов клиренса «апоптозных» клеток и иммунных комплексов из кровяного русла. Это приводит к экспрессии ядерных (рибонуклеопротеиды и др.) и цитоплазматических (протеиназа-3, миелопероксидаза) аутоантигенов на мембране клеток-мишеней, замедлению клиренса «апоптозных» клеток из кровяного русла, что и определяет развитие клеточных и гуморальных реакций в отношении аутоантигенов.

В настоящее время в клинической практике для лечения воспалительных ревматических заболеваний в целом и интенсивной терапии наиболее тяжелых полиорганных проявлений этих заболеваний, в частности, используются несколько взаимодополняющих подходов: высокие дозы (пульс-терапия) глюкокортикоидов (ГК) , болюсное введение цитотоксических препаратов, первую очередь циклофосфамида (ЦФ), реже метотрексата (МТ), различные методы экстракорпорального очищения крови, внутривенный иммуноглобулин.

Глюкокортикостероиды.

ГК оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной системы. В фармакологических концентрациях ГК предотвращают или отменяют развитие воспаление и иммунологически опосредованных процессов путем подавления миграции лейкоцитов в зону воспаления, модуляции функциональной активности лейкоцитов, ЭК и фибробластов, ингибиции синтеза и цитотоксических эффектов гуморальных медиаторов воспаления. В основе противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических эффектов ГК лежит классический «геномный» механизм. Липофильные ГК приникают через клеточную мембрану в цитоплазму, образуют комплекс с цитозольными ГК-рецепторами и стрессорными белками, который в свою очередь связывается с ГК-отвечающим элементом геномной ДНК и взаимодействует с ядерными факторами транскрипции (nuclear factor- NF). Факторы транскрипции, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, матриксных протеиназ и др. На клеточном уровне противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ГК связаны с преимущественным подавлением Th1 типа иммунного ответа, по сравнению с Th2 типом иммунного ответа и ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов и экспрессии молекул адгезии. В то же время в зависимости от дозы, эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. В низких концентрациях (>10^- моль/Л) ГК реализуют свое действие за счет так классического геномного механизма, для реализации которого требует значительное время от 30 минут до нескольких часов. В средних концентрациях (>10^- моль/Л) ГК действуют как за счет геномных, так рецептор-опосредованных механизмов, а в высоких (>10^- моль/Л) - наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинают играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней. Эти данные в определенной степени позволяют объяснить различия в противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в низких (< 10 мг), средних/высоких (~ 60 мг) и в очень высоких дозах (> 250 мг). Интересно, что пульс-терапия подавляет экспрессию ГК-рецепторов. Следовательно, эффективность последней определяется не классическими геномными, а в большей степени не геномными механизмами. Имеются данные о том, что высокие дозы метилпреднизолона оказывают существенное влияние на ряд важных процессов, регулирующих раннюю активацию лимфоцитов, а именно подавляет перемещение натрия кальция через мембрану клеток, снижение концентрации внутриклеточного кальция, изменяют физико-химические свойства биомембран, нарушают регуляторную активность мембран-ассоциированных белков, разобщают окислительное фосфорилирование в митохондриях. Полагают, что ответ на сверх высокие дозы метилпреднизолона имеет двухфазный характер, характеризующийся ранним быстрым не-геномным действием и отсроченным во времени классическим геномным действием. В зависимости от соотношения геномных и не-геномных эффектов ГК препараты распределяются следующим образом.

Очевидно, что наиболее предпочтительный баланс между не-геномными и геномными эффектами характерен именно для метилпреднизолона и дексаметазона. Именно эти препараты наиболее широко используются при проведении пульс терапии. Преимущества комбинированной терапии глюкокортикоидами с высоким не-геномным (метилпреднизолон, дексаметазон) и геномным (бетаметазон) потенциалом не изучались.

Примечательно, что в целом пульс-терапия ГК оказывает такое же воздействия на систему иммунитета, какое имеет место при введении больным моноклональных антител к ФНО-. Это позволяет предположить, что одной из важных точек приложения ГК является ингибиция синтеза ФНО-, гиперпродукция которого, рассматривается в качестве одного из ключевых элементов иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний. Кроме того, «пульс» терапия ГК позволяет подавить образование реактивных кислородных радикалов нейтрофилами (за счет увеличение экспрессии гена супероксид дисмутазы), имеющих важное значение в поражении сосудистой стенки у больных системными васкулитами.

Предполагается, что в основе ГК-чувствительных форм воспалительных ревматических заболеваний или их клинических проявлениях лежит преобладание Th1-типа иммунного ответа и гиперпродукция провоспалительных цитокинов, синтез которых хорошо контролируется ГК.

Циклофосфамид.

ЦФ, как и другие алкилирующие агенты, оказывают свое действие за счет способности вызывать перекрестное связывание различных макромолекул, включая ДНК, РНК и некоторых белков. Основное значение, вероятно, имеет перекрестное связывание ДНК, приводящее к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клеток.

Степень ингибиции иммунных реакций зависят от дозы и длительности терапии. ЦФ вызывает абсолютную Т (CD4+ и CD8+) - и В-лимфопению, нарушение соотношения Т- и В-лимфоцитов, подавление пролиферации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы, ингибицию синтеза антител. Имеются данные, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермитирующее введение высоких доз – гуморального иммунитета. По данным экспериментальных исследований ЦФ в большей степени подавляет Th2, чем Th1 зависимые иммунные реакции.

Это позволяет объяснить особую эффективность ЦФ (в комбинации с ГК) при наиболее тяжелых формах (и вариантах течения) воспалительных ревматических заболеваний, которые характеризуются генерализованный не контролируемой активацией Th1 и Th2 типов иммунных реакций.

Механизмы действия экстракорпоральных процедур связывают с улучшением функциональной активности ретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов и воспалительных медиаторов из кровяного русла, и, вероятно, определенными иммуномодулирующими эффектами. Экстракорпоральные процедуры в сочетании с лекарственными методами интенсивной терапии, позволяют быстро контролировать эффекторные механизмы, принимающие участие в развитии воспаления и тканевой деструкции при наиболее тяжелых формах воспалительных ревматических заболеваниях.

Одним из эффективных методов интенсивной терапии воспалительных ревматических заболеваний является лечение высокими дозами внутривенного иммуноглобулина (ВИГ). Механизмы действия ВИГ весьма многобразны и связаны с Fc-зависимой ингибицией синтеза аутоантител, инактивацией «суперартигенов» и «провоспалительных» цитокинов, увеличением растворимости иммунных комплексов, активацией идиотипической сети и др.

Современные подходы к интенсивной терапии основаны на комбинированном применении лекарственных препаратов и методов лечения, воздействующих на разные патогенетические механизмы, лежащих в органной патологии воспалительных ревматических заболеваний.