1. Понятие о кардиотоническом и кардиостимулирующем действии. Отличие кардиотонических средств от кардиостимулирующих. а) Кардиостимулирующие средства мобилизуют энергетические резервы миокарда за счет возрастания потребления кислорода. Они повышают ударный и минутный объем сердца, мобилизуя аденилатциклазный механизм через стимуляцию β1-адренорецепторов– изопреналин (изадрин), добутамин, допамин, стимуляцию глюкагоновых рецепторов – глюкагон, ингибирование фосфодиэстеразы – аминофиллин (эуфиллин), повышение чувствительности миокарда к ионам Ca++ – амринон, милринон, а также путем рефлекторной стимуляции сердечной деятельности и прямого влияния на метаболизм миокарда – никетамид (кордиамин), камфора, сульфокамфокаин. Эти средства используют только для временного восстановления ударного и минутного объема сердца с последующим проведением долгосрочных терапевтических мероприятий. б)Кардиотонические средства применяют для усиления сократительной способности миокарда без значительного расходования собственных энергетических запасов при острой и хронической сердечной недостаточности. Основными кардиотоническими средствами являются сердечные гликозиды.

2. Классификация кардиотонических средств стероидной структуры. 1). Длительного действия с выраженными кумулятивными свойствами препараты:- Наперстянки пурпурной – дигитоксин, кордигит. - Наперстянки ржавой – дигитален-нео 2)Средней продолжительности действия и средним кумулятивным эффектом препараты: - Наперстянки шерстистой – дигоксин, целанид, лантозид, медилазид - Горицвета весеннего – адонизид - Желтушника рассеянного – кардиовален (комплексный: + адонизид) 3)Быстрого и непродолжительного действия с незначительной кумуляцией препараты: - Строфанта – строфантин- Ландыша майского – коргликон- Морского лука - мепросцилларин Препараты наперстянки а) пурпуровой – дигитоксин б) шерстистой – дигоксин, целанид Препараты строфанта Комбе- строфантин К. Препараты ландыша- коргликон - настойка ландыша Препараты горицвета- настой травы горицвета - микстура Бехтерева - таблетки «Адонис-бром».

3.Сердечные гликозиды. Определение. Химическая структура, фармакологическая значимость генина (агликона) и гликона. Сердечные гликозиды – это вещества растительного происхождения, состоящие из 2 частей - безазотистой (агликона) и сахаристой (гликона), обладающие кардиотоническим и кардиотрофическим действием, применяемые для лечения сердечной недостаточности. В основе агликона – стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная с ненасыщенным лактоновым кольцом. С агликоном связан кардиотонический эффект. Гликон – D-дигитоксоза, D-глюкоза, D-цимароза, D-рамноза и др. Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. От гликона зависят растворимость гликозидов, их фиксация в тканях. Также гликон влияет на активность и токсичность соединений.

5. Механизм кардиотропного действия сердечных гликозидов. Ингибирование Na⁺, K⁺-AТФ-азы мембраны кардиомиоцита → нарушение тока Na⁺, K⁺ → снижение K⁺, повышение Na⁺ в клетке! → уменьшение разницы между внутри и внеклеточной концентрацией Na⁺ → снижение трансмембранного Na/Ca²⁺-обмена → снижение интенсивность выведения Ca²⁺ → увеличение его концентрации в саркоплазме и накоплению в СПР → стимуляция поступления извне доп. кол-в Ca²⁺ в кардиомиоциты через Ca-каналы L-типа → ПД → высвобождение Ca²⁺ из СПР → кардиотонический эффект.

6. Экстракардиальное действие сердечных гликозидов.

6.1. Гемо- и лимфодинамика:

- ↓ ударного и МОК;

- ↓ венозного давления (разгрузка венозной части БКК);

- ↓ диастол. давления в желудочках, напряжения стенок желудочков, повышение субэндокардиального кровотока;

- ↓ давления в сосудах МКК (нормализация газообмена – исчезновение цианоза, одышки, гипоксии тканей, метаболического ацидоза);

- ↑ общего и мозгового кровообращения;

- ↑ лимфообращения сердца.

6.2. Почки – диуретический эффект за счет:

- ↑ почечного кровотока и фильтрации;

- ↓ реабсорбции H₂O, Na⁺, Cl^- за счет:

1) ↓ активности Na⁺, K⁺-АТФ-азы канальциевого эпителия и блокады SH-групп других ферментов энергообеспечения процессов реабсорбции Na⁺ и Cl^-;

2) ↓ синтеза и акт-ти альдостерона и АДГ.

6.3. Свертывание крови:

- ↓ свертывания крови – коргликон; ее ↑ – наперстянка, строфантин.

6.4. ЦНС: - Седация (препараты ландыша, горицвета).

7. Интоксикация сердечными гликозидами, возможные причины, профилактика, лечение. Симптомы:

1) Кардиальные (50-90%)

Начало – брадикардия с экстрасистолией. Сменяется тахикардией с резким ↑ АКД. Затем тахиаритмия, чаще желудочковая, вплоть до мерцания желудочков и смерти!

2) Внекардиальные

2.1. Со стороны ЖКТ (75-90%): анорексия, рвота (повышение дофамина в пусковой зоне рвотного центра), спазм кишечника, диарея (повышение тонуса n. vagus), некроз кишечника (спазм сосудов брыжейки) – возникают первыми до кардиальных симптомов!

2.2. Неврологические (30-90%): ксантопсия (видение предметов в желто-зеленых цветах), головная боль, гипосомния, боль по ходу тройничного и лицевого нервов, невриты, парестезии; депрессия, нарушения речи, потеря сознания.

2.3. Другие (редкие) – бронхоспазм, аллергия, тромбоцитопения, гинекомастия, местно раздражающее действие.

Лечение:

- При начальной – снижение дозы; при выраженной – отмена ЛП и применение активированного угля (50-100 г) или холестирамина (4-8 г);

- Калийсодержащие препараты (панангин, р-р KCl в 5% р-ре глюкозы с инсулином и аск. кислотой);

- Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, ацетилцистеин);

- Комплексоны (ЭДТА, цитрат натрия);

- Антиаритмические (лидокаин, пропранолол, фенитоин, верапамил);

- Антиангинальные;

- Аскорбиновая, пантотеновая кислоты;

- При тяжелом отравлении – дигибайнд (АТ к наперстянке).

8. Сравнительная характеристика наперстянки, строфанта, горицвета и ландыша.

В медицинской практике применяют препараты сердцечных гликозидов, полученныз из следующих растений:

наперстянки пурпурной — дигитоксин

наперстянки шерстистой — дигоксин, целанид

строфанта Комбе — строфантин К

ландыша — коргликон (конваллятоксин)

горицвета — настой травы горицвета

Главная роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард.

Систолическое сокращение более энергичное и быстрое. Увеличивают ударный и минутный объем сердца. Без увеличения потребления кислорода!

В клинике об эффективности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при в/в введении.

При в/в введении строфантин и конваллятоксин (ландыш) действуют на сердце через 5-10 мин, целанид(наперстянка) — 5-30мин.

Максимальный эффект особенно быстр у строфантина и конваллятоксина (ландыш) — 30мин-1,5 часа, у целанида и дигоксина (шерстистая наперстянка) — 1-5ч, дигитоксин (пурпурная наперстянка) — 4-12 ч.

По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить: строфантин = конваллятоксин >целанид (наперст шерст) >дигоксин (то же) >дигитоксин (пурпурная наперстянка).

Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект — гликозид наперстянки пурпурной дигитоксин (элиминация 2-3 нед). Промежуточно — дигоксин и целанид (время выведения 3-6 дн).

Кумуляция (мех накопление в организме): особенно выражена для дигитоксина. Связано с медл протекающими проц инактивации и выведения дигитоксина из орг (период полурасп=160ч). В меньшей степени кумулируют — дигоксин и целанид. Кумуляции строфантина почти не обрнаружено, он выводится ч\з 24 ч.

По длительности действия и способности кумулировать: дигитоксин>дигоксин>целанид>строфантин. Препараты горицвета и ландыша еще хуже кумулируют, чем строфантин.

Всасывание в ЖКТ: хорошо!! липофильные дигитоксин и дигоксин (80-95%) хорошо — целанид (50-80%) плохо — строфантин (2-5%). Поэтому энтерально только: препараты наперстянки, горицвета.

Выделение организмом: Почками, с желчью. дигитоксин — в виде метаболитов и конъюгатов дигоксин — в небольшой части подвергается хим превращениям строфантин — в неизменном виде. Способы введения: внутрь — препараты наперстянки, горицвета внутривенно — строфантин, дигоксин, целанид, коргликон в/м и ректально. СМ. Доп. в таблицах.

9. Неглиозидные кардиотонические средства. К негликозидным кардиотоникам относятся лекарственные средства различного механизма действия и химической структуры, обладающие способностью повышать силу сердечных сокращений. В отличие от сердечных гликозидов они реализуют свое положительное инотропное действие или путём взаимодействия с рецепторным аппаратом кардиомиоцитов, или путём блокады активности фермента фосфодиэстеразы.

Пусковым механизмом, обусловливающим сокращение мышечной клетки, является поступление внеклеточного Са²⁺ в ее цитозоль. Этот процесс регулируется вторичным мессенджером - цАМФ, который образуется из АТФ при помощи связанного с мембраной фермента аденилатциклазы.

Лекарственные средства, реализующие свое кардиотоническое действие путём повышения содержания в кардиомиоцитах цАМФ, можно классифицировать следующим образом.

1. Лекарственные средства, стимулирующие активность фермента аденилатциклазы:

а) β₁-адреностимуляторы - дофамин, добутамин;

б) стимуляторы G₂-глюкагоновых рецепторов - глюкагон.

2.  средства, подавляющие активность фермента фосфодиэстеразы - амринон, милринон.

Показания к применению: Острая сердечная недостаточность: при остром инфаркте миокарда, кардиогенном шоке; вследствие проведенной операции на сердце или применения препаратов с отрицательным инотропным действием (например, бета-адреноблокаторов); острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности.

10. Принципы лечения хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность (декомпенсация сердца) связана с дисфункцией миокарда, приводящей к нарушению системного и регионарного кровообращения. Обусловлена сердечная недостаточность органическими поражениями миокарда, клапанов или сосудов сердца и/или дисбалансом его регуляторных механизмов. Поэтому при лечении сердечной недостаточности действие лекарственных средств должно быть направлено не только на прямую стимуляцию сердца, но и на нормализацию его регуляторных механизмов. Последнего можно достигнуть, уменьшая или устраняя отрицательные влияния, либо усиливая положительные эффекты на сердце. Так, например, при хронической сердечной недостаточности происходит стойкая компенсаторная активация адренергической и ренин-ангиотензиновой систем, что первоначально играет положительную роль, но впоследствии усугубляет декомпенсацию сердца. Поэтому обосновано широкое использование при данной патологии лекарственных средств, подавляющих эти системы. Основной принцип фармакотерапии этой патологии заключается в создании наиболее оптимальных условий для работы сердца. Повышать эффективность его работы целесообразно не столько за счет прямого кардиостимулирующего действия, сколько путем снижения излишней нагрузки на сократительный миокард и создания максимально щадящего режима его работы. В широком смысле речь идет о кардиопротекторном действии препаратов. Этого можно достигнуть, улучшая кровоснабжение и метаболизм миокарда, снижая пред- и постнагрузку на сердце, нормализуя ритм сердечных сокращений, снижая объем циркулирующей крови, нормализуя функцию свертывающей системы крови и т.д. В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (КАПТОПРИЛ), ингибиторы вазопептидаз, блокаторы ангиотензиновых рецепторов( ЛОЗАРТАН), вазодилататоры - донаторы NO, блокаторы β-адренорецепторов, антагонист альдостерона спиронолактон и прочие диуретики, кардиотоники (преимущественно сердечный гликозид дигоксин) и т.д. Перспективны также антагонисты вазопрессина, антагонисты эндотелина-1, натрийуретические пептиды и др.

11. Принципы устранения кислородной недостаточности при стенокардии. Уменьшение работы сердца и соответственно снижение энергетической потребности его в кислороде достигаются разными путями. Так, можно уменьшить нагрузку на сердце путем снижения системного венозного и артериального давления (по-видимому, это основной механизм действия нитроглицерина). Снижение венозного давления приводит к уменьшению венозного возврата к сердцу (преднагрузки на сердце), а также его размеров и соответственно ударного объема. Снижение артериального давления за счет падения общего периферического сопротивления создает меньшее сопротивление току крови, и постнагрузка на сердце уменьшается. Снижение пред- и постнагрузки уменьшает напряжение стенки миокарда. Все это существенно сокращает потребность сердца в кислороде. Последнее происходит и при выключении адренергической иннервации (например, β-адреноблокаторами) или снижении содержания ионов кальция в клетках миокарда (под влиянием блокаторов кальциевых каналов). Потребность сердца в кислороде падает также при урежении частоты сердечных сокращений (брадикардическими препаратами) и при угнетении метаболизма миокарда. Увеличить коронарный кровоток и повысить оксигенацию миокарда можно путем расширения коронарных сосудов. Обычно это результат непосредственного воздействия веществ на гладкие мышцы сосудов. В частности, таким типом действия характеризуются средства, угнетающие ток ионов кальция внутрь мышечных клеток (верапамил). Кроме того, антиангинальные средства могут приводить к накоплению в миокарде эндогенных коронарорасширяющих веществ (например, аденозина). По такому принципу действует дипиридамол. известны препараты, которые рефлекторно устраняют спазмы коронарных сосудов (валидол).

13. Принципы действия нитроглицерина. Механизм действия нитроглицерина состоит из нескольких компонентов. Во-первых, нитроглицерин расширяет венозные и артериальные сосуды большого и малого круга кровообращения, что связано с миотропным спазмолитическим действием препарата (В качестве миотропного спазмолитического средства нитроглицерин способен также расслаблять гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочеточников и др.).

При этом снижается венозное давление и, следовательно, уменьшается приток венозной крови к сердцу. Нитроглицерин снижает также артериальное давление и в связи с этим уменьшает нагрузку на сердце.

Все это ведет к уменьшению работы сердца, вследствие чего снижается его потребность в кислороде. Во-вторых, нитроглицерин устраняет и предупреждает рефлекторные спазмы коронарных сосудов, блокируя коронаросуживающие рефлексы в ЦНС. В-третьих, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды и таким образом улучшает коллатеральное кровообращение в ишемизированном участке миокарда.

14. Органические нитраты и препараты нитроглицерина пролонгированного действия. – Механизм действия:↓ венозного и артериального давления, ↓ венозного возврата и сопротивления току крови, ↓ пред- и постнагрузки на сердце → ↓ потребности сердца в О₂ → устранение приступа стенокардии. (см 13 вопрос) Применение : купирование признака стенокардии. Побочка: Рефлекторная тахикардия ,головная боль, головокружение, коллапс, привыкание ( при непрерывном применении ) . Препараты : Нитроглицерин. Препараты пролонгированного действия: Нитросорбид, Изосорбид, мононитрат, сустак .

15. Антиангинальные свойства бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов. Терапевтическое действие антиангинальных средств на­правлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучше­ние коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преиму­щественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда возможно ограничивать, снижая частоту сердечных сокращений, преднагрузку и постнагрузку. β-Адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислоро­де. блокаторы кальциевых каналов действуют аналогично, а также расширяют коронарные сосуды. Блокаторы кальциевых каналов— блокируют медленные кальциевые каналы L-типа, которые размещены в миокарде, проводящей системе сердца и в гладких мышцах сосудов; β-Адреноблокаторы уменьшают ЧСС, сократимость миокарда, сердечный выброс и тем самым потребление миокардом кислорода. Коронарный кровоток в покое снижается вследствие уменьшения работы сердца. Применение неселективных β-адреноблокаторов может вызвать ухудшение коронарного кровотока, поэтому лучше использовать препараты с внутренней симпатомиметической активностью (талинолол, окспренолол).

22. Побочные эффекты диуретиков, их профилактика и лечение. Основные побочные эффекты: Гипокалиемия - лечение и профил. заключается в применении калия хлорида, табл. Аспаркам, Панангина

Побочные эффекты: гиперурикемический алкалоз, тошнота, рвота, понос, слабость, гипергликимия, различные аллергические реакции. См. в таблицах

23. Пути воздействия гипотензивных средств на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления. Действие гипотензивных средств может быть направлено на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления . Так, важную роль играют нейротропные вещества, которые уменьшают вазоконстрикторные и кардиостимулирующие адренергические влияния. Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации - ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов и уменьшению работы сердца. Представляет интерес возможность устранения прессорного действия эндогенных веществ (катехоламинов, ангиотензина II) и/или усиления эффекта вазодилататоров (брадикинина и т.п.). Кроме того, сопротивление периферических сосудов удается понизить путем воздействия на их гладкие мышцы (например, с помощью средств, влияющих на ионные каналы, веществ, высвобождающих NO и других спазмолитиков миотропного действия).

Одним из возможных путей снижения артериального давления являются также уменьшение объема циркулирующей крови и изменение ее электролитного состава.