2.Сердечные гликозиды. Определение. Химическая структура, фармакологическая значимость генина (агликона) и гликона.

Сердечные гликозиды – это вещества растительного происхождения, состоящие из 2 частей - безазотистой (агликона) и сахаристой (гликона), обладающие кардиотоническим и кардиотрофическим действием, применяемые для лечения сердечной недостаточности.

В основе агликона – стероидная структура, связанная с ненасыщенным лактоновым кольцом. С агликоном связан кардиотонический эффект. Обеспечивает фармакодинамику препарата.

Гликон – представлен разными сахарами. От гликона зависят растворимость гликозидов, их фиксация в тканях. Определяет фармакокинетику препарата

Основные представители: Диоксин, Дигитоксин, Целанид, настойка Ландыша, настой травы Горицвета, Строфантин.

Билет 4

1 вопрос

1) Строфантин/Конваллятоксин : введение – вв, начало действия – спустя 10-15 минут, мах эффект – спустя 0,5-1,5 часа, время действ – 1-3 дня, слабая кумуляция, расв в воде, слабо связываются с белками плазмы крови (10-20%), распределяется равномерно, быстро попадает в миокард. Происходит последовательное отщепление молекул гликона до образования агликона или генина.(Для всех). Возможно – образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой). Выводится почками, а так же с желочью в неизмененном виде. Разница в % всасываемости. У Строфантина – 2-5 %, у Конваллятоксина-1%.

2) Целанид и Дигоксин: вводятся вв или внутрь. У 1 начало действия спустя 5-30 минут, у 2 спустя 30 минут. Мах эффект наступает спустя 1,5-2 ч. Время действия 3-6 дней. Средний уровень кумуляции. Целанид всасывается на 20-40%, Дигоксин на 50-80%. Они неполярные липофильные. Прочно связываются с белками плазмы крови (20-95%). Равномерно, медленно приникают в миокард. Выделяются почками или с желчью в основном в виде метаболитов и конъюгатов.

3) Дигитоксин: вводится вв или внутрь. Начинает действовать спустя 2 ч после введения. Мах эффекта достигает спустя 4-12 ч. Действует 2-3 недели. Обладает высокой степенью кумуляции. Всасывается на 90-95%. Прочно связывается с белками плазмы крови. Далее мало чем различается с Целанидом и Дигоксином.

2 вопрос

Тиазидовые (Дихлотиазид, циклометамиазид) Механизм действия: Угнетающее влияние на функцию специфических транспортных систем эпителия в почечных канальцах-> уменьш реабсорб Na и Cl и H2O. (одинаков у всех) Фармакодинамика: - ↓ РА Na+ и Cl- в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирования Na+/Cl- транспорт. сис-мы. - ↓ РА HCO3- за счет ингибирования карбоангидразы. - ↑ секреции K+ и экскреции Mg2+, - ↑ выделения с мочой Na+, Cl-, K+, Mg2+, HCO3-. - В малых дозах – ↓ секреции мочевой кислоты. В высоких – наоборот. При длит. применении – задержка Ca2+; ↓ АД. Фармакокинетика: Всасывание – из ЖКТ. Выделение – почками в неизмененном виде. Привыкания почти нет. Связывание с белками плазмы крови – 40-65%. t1/2 = 6-10 ч. Кратность назначения – 1-2 раза в сутки. Показания: Гипертоническая болезнь, артериальная гипертензия. Глаукома, несахарное мочеизнурение, гиперкальциурия, уролитиаз. ХСН, отеки. Побочные эффекты: Гипокалиемия (проф-ка – сочетание с KCl, калийсберегающими средствами), гипомагниемия. Гипохлоремический метаболический алкалоз. Иногда - тошнота, рвота, диарея, слабость, гипергликемия, гиперурикемия, аллергические реакции. Гиперлипидемия (АС!).

Тиазидоподобные (Клопамид, оксодолин, Индопамид) Фармакодинамика: - ↓ РА Na+ и Cl- в дистальных канальцах, частично - в проксимальных → ↑ диуреза; - ↓ АД – гипотензивная активность. Фармакакинетика(Клопамида и Оксодолина): Всасывание – из ЖКТ. Выделение – почками, кишечником в неизмененном виде, т.к. БТФ почти не происходит. Фармакокинетика Индопамида: Всасывание – из ЖКТ. t1/2 ~ 18 ч. Кратность назначения – 1 раз в сутки. Показания такие же, у Индола при Артериальной гипертензии. Побочное действие такое же плюс у индопамида: Гипокалиемия, аллергические реакции.

5 билет

1 вопрос. Механизм кардиотропного действия сердечных гликозидов.

Ингибирование Na+-K+-AТФ-азы мембраны кардиомиоцита → ум. выделения Na+ из кл.→ высокий уровень Na+ активирует Na/Ca-обмен через потенциал зависимые Са каналы→ из межкл пространства поступает Са→ повышенное сод. Са в кл. стимулирует выброс ещё >кол-ва Са из СПР→повышение сокр.активности→Са связывает белок –тропонин и и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда→высокое сод. Са приводит к активизации миозиновой АТФазы→расщепление АТФ и ув. кол-ва энергии для сокращения

2вопрос Миотропные гипотензивные средства.

1.средства,блокирующие Са каналы.

Препараты:нифедипин,фелодипин, верапамил

Мех. Гипотензивного эффекта:

1. Снижение сокр активности ГМ сосудов-преимущ артериол

2. Снижение ударного и минутного объема сердца

3.Снижение агрегации тромбоцитов

Показания:ГБ, Симптоматическая арт. Гипертензия, гипертензия МКК, наруш. Мозг кровообращения, мигрень, болезнь Рейно.

Осложнения: гипотензия, рефл тахикардия, головокружение, покраснение лица, тошнота, обстипация, отеки лодыжек, локтей, синдром коронарного обкрадывания, синдром отмены, толерантность.

Эффекты: ум.ЧДД и силу серд сокр, снижают АД, удл. диастолу→улучш.кровообращ, улучшают коллатеральное кровообращение.

Нежелательные эффекты:головная боль,чувство устало-сти,головокружение,сыпь на коже.

2.средства,активирующие калиевые каналы

Препараты:миноксидил,диазоксид

Эффекты:уменьшение общего периферического сопротивления,снижают АД,расширает артериолы.

Нежелательные эффекты:обострение ИБС, сердечная недостаточ-ность,перикардит,гипергликемия,нарушение мозгового кровообращения, гипертрихоз.

Применение:гипертонический криз,Ибс

Противопоказаны:аневризма аорты,инфаркт миокар-да,чувствительность к препарату.

3.артериолярные вазодилататоры.

Препараты:натрия нитропруссид

Механизм: повышает в ГМ сосудов NOили ЭРФ →повышение акт.Гуанилатциклазы и ц.ГМФ→ум уровня Сав цитозоле ГМ→ расслабление ГМ.

Эффект:Снижение тонуса арт и вен→снижение пред и пост нагрузки→облегчение работы сердца.Снижение давления в МКК→ув.коронарного кровотока и устранение тахикардии→ повышение почечного кровотока и объема гломерулярной фильтрации.

Побочные эффекты: резкое снижение АД,потливость,тошнота,боли в сердце.головокружеиние.

Показания:острая сердечная недостаточность, отек легких, кардиогенный шок,гипертонический криз, феохромоцитома.

Противопоказания: острая застойная сердечная недостаточность, обусловленная понижением ОПСС; нарушение мозгового кровообращения или критическое состояние пациента

Билет 6

1. Экстракардиальное действие сердечных гликозидов

6.1. Гемо- и лимфодинамика:

- ↓ ударного и МОК;

- ↓ венозного давления (разгрузка венозной части БКК);

- ↓ диастол. давления в желудочках, напряжения стенок желу-дочков, повышение субэндокардиального кровотока;

- ↓ давления в сосудах МКК (нормализация газообмена – исчезновение цианоза, одышки, гипоксии тканей, метаболи-ческого ацидоза);

- ↑ общего и мозгового кровообращения;

- ↑ лимфообращения сердца.

6.2. Почки – диуретический эффект за счет:

- ↑ почечного кровотока и фильтрации;

- ↓ реабсорбции H2O, Na+, Cl- за счет:

1) ↓ активности Na+, K+-АТФ-азы канальциевого эпителия и блокады SH-групп других ферментов энергообеспечения процессов реабсорбции Na+ и Cl-;

2) ↓ синтеза и акт-ти альдостерона и АДГ.

6.3. Свертывание крови:

- ↓ свертывания крови – коргликон; ее ↑ – наперстянка, стро-фантин.

6.4. ЦНС: - Седация (препараты ландыша, горицвета).

2. Механизм гипотензивного действия диуретиков и их при-менение при артериальной гипертензии.

Препараты:дихлотиазид-тиазитнный

Нетиазитный-индапамид(арифон)

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиази-доподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрально-го транспорта Na+ и Cl- через люминальную мембрану ди-стальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождает-ся снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (про-является в диуре- тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в неди-уретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

- усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, при-водящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессор-ные воздействия;

- уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехо-ламинам;

- стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

- нарушения обмена Ca2+ и Na+ в гладкомышечных клетках сосудов.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (менее 25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (более 25 мг) тиазидных диурети-ков. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенны-ми электролитными и метаболическими нарушениями.

В отличие от β-адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложне-ния у больных с АГ как среднего, так пожилого и старческого возраста и способны улучшать отдаленный прогноз у этих пациентов с артериальной гипертензией. Диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в профилактике разви-тия ИБС и летальных исходов, что делает их одними из пре-паратов первого ряда при начальной терапии АГ.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

• Изолированная систолическая АГ у пожилых.

• Сердечная недостаточность.

• АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

• Сердечная недостаточность.

• Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

• Сердечная недостаточность.

• Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

• Подагра (тиазидные диуретики).

• Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

• Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуре-тиков при АГ

• Беременность.

• Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами).

Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.9.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз).

2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса; гипе-рурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня хо- лестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном примене-нии).

Билет 7

1 .Интоксикация сердечными гликозидами, возможные причины, профилактика, лечение.

Симптомы: брадикардия в => влияния на центр блуждающего нерва, которое сменяется тахикардией, экстрасистолией, м. б трепетание желудочков и остановка сердца. Резкое повыш АД в => прямого сосудосуживающего действия сердечных гликозидов. Снижение диуреза вплоть до анурии вследствие спазма сосудов почек Тошнота, рвота рефлекторного характера. Нарушения зрения (цветового).

Помощь: Т.к. отравления возникают при приеме таблетированных препаратов, то необходимо: промыть желудок до чистых вод. Дать солевые слабительные для выведения гликозидов из кишечника. В качестве антагонистов применяют препараты калия, при легких отравлениях и отравлениях средней тяжести 10% раствор KCl столовыми ложками 3 – 4 раза в день. При тяжелых отравлениях – 0,5% раствор KCl в/в. Из препаратов: Панангин, Аспаркам, Оротат калия, калия и магния аспаргинат, в/в Унитиол (ампулы 5% р-ра по 5 мл), он способствует накоплению в организме фермента аденозинтрифосфотазы (АТФ-азы), блокирующей действие сердечных гликозидов.

Профилактика отравлений сердечными гликозидами заключается в правильном назначении таблетированных препаратов (по убывающей схеме), а также контроль за больными со стороны врача, который должен проверять частоту пульса и давление.