МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

жать 14000 ЛЕД. Это белый кристаллический порошок, мало растворим в воде и этаноле, растворим в метаноле. Чувствителен к свету. Хранят по списку А.

Все препараты наперстянок оказывают выраженное кардиотоническое действие и широко применяются в современной медицине. Терапевтическое действие гликозидов наперстянки проявляется гораздо медленнее, чем полярных гликозидов типа строфанта. Эффективность сердечных гликозидов зависит от степени абсорбции, фиксации их клетками сердечной мышцы, скорости метаболизма и выведения. Плохая растворимость гликозидов наперстянки обусловливает их недостаточную абсорбцию, особенно в течение первых часов после приема, отсюда – замедленное терапевтическое действие. Кроме того, биологическая доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит от размера частиц, вводимых по типу суспензии.

С целью достижения максимального терапевтического эффекта лекарственные вещества должны находиться в молекулярно-дисперсном состоянии. В связи с этим предложено для получения лекарственных форм препаратов наперстянок использовать твердые дисперсные системы, т.е. такие, где лекарственное вещество диспергировано в твердом носителе (матрице) путем сплавления или растворения. Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигоксина разработана технология твердых дисперсных систем с поливинилпирролидоном. Установлено, что использование дигоксина в виде твердых дисперсных систем позволяет увеличить скорость его растворения и время наступления терапевтического действия.

Все препараты на основе сердечных гликозидов, к которым кроме выше-

указанных также относятся кардиовален, гитоксин, кордигит, строфантин К,

строфантин С, ацетилстрофантин и другие, применяются для лечения сер- дечно-сосудистых заболеваний.

9.4.5. Стероидные сапонины

Растительные гликозиды, обладающие способностью образовывать с водой мыльную пену, получили название сапонинов. Они найдены в незначительном количестве видов растений. Стероидные сапонины относятся к двум типам: спиростаны и фуростаны. Водные растворы стероидных сапонинов имеют нейтральную реакцию, с высшими спиртами и холестерином образуют устойчивые молекулярные комплексы нерастворимые в воде. При гидролизе

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

образуют агликоны, а их углеродная часть содержит от одного до шести моносахаридных звеньев. При попадании в кровь высокотоксичны – вызывают гемолиз эритроцитов при разведении 1:50000. Получают стероидные сапонины из наперстянки, диоскореи, аралии, сои и других растений путем экстракции их водой или водными растворами этанола. Индивидуальные соединения выделяют с помощью адсорбционно-хроматографических методов или методом противоточного распределения. Применяют для синтеза стероидных гормонов, а также для получения антиатеросклеротических и венотонизирующих препаратов. Многие настойки содержащие сапонины, обладающие мочегонным и отхаркивающим действием.

Особенности технологии производства стероидных сапонинов

Первые новогаленовые препараты, содержащие стероидные сапонины, стали вырабатываться из диоскореи.

Диоспонин. Сухой очищенный экстракт из корней и корневищ диоскореи кавказской, содержит сумму водорастворимых стероидных сапонинов.

Сырье экстрагируют 8 % этиловым спиртом в бат арее по принципу противоточной экстракции. Извлечение упаривают под вакуумом до 1/10 обьема вытяжки. К кубовому остатку добавляют алюмокалиевые квасцы для осаждения смолистых веществ. После фильтрации вытяжку направляют в адсорбционную колонку с окисью алю миния. Ресорбцию проводят обессоленной водой. Вытяжку дополнительно очищают жидкостной экстракцией хлороформом. После этого следует экстракция суммы сапонинов селективным экстрагентом - хлороформно-спиртовой смесью. После удаления под вакуумом экстрагента получают препарат в виде порошка.

Выпускается в таблетках по 0,1 г., содержит сумму стероидных сапонинов, не менее 30 %. Применяется как гипохолестеринемическое средство при атеросклерозе.

Также к препаратам на основе сапонинов относятся полиспонин и трибуспонин, фармакологическое действие которых аналогично диоспонину.

9.4.6. Слизистые водорастворимые полисахариды

Полисахариды – природные полимерные высокомолекулярные углеводы, состоящие из моносахаридов, соединенных гликозидными связями. Традици-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

онно полисахариды классифицируют по их физическим свойствам на камеди, слизи и пектиновые вещества без учета их химической структуры

Полисахариды – аморфные высокомолекулярные соединения с молекулярной массой от 2000 до нескольких миллионов. Они нерастворимы в спирте и неполярных растворителях. Растворимость полисахаридов в воде различна и зависит от их химической структуры. На растворимость полисахаридов влияют неорганические соли, рН среды, они лучше растворяются в щелочной среде, чем в кислой или нейтральной. Основной функциональной группой полисахаридов является гидроксильная группа, которая может окисляться. Полисахариды могут создавать комплексы с металлами, нематаллами и низкомолекулярными органическими соединениями. К этой группе относятся углеводы, образующие густые слизистые растворы. В состав слизей входят пентозаны и гексозаны. От крахмала они отличаются отсутствием характерных зерен и реакции с раствором йода, от пектиновых веществ - отсутствием полигалактуроновых кислот и желирующей способности, от камедей – осаждаемостью нейтральным раствором свинца ацетата.

В химическом отношении слизи трудно отличить от камедей. Основным отличием является значительное преобладание пентозанов (их количество может доходить до 90 %) над гексозанами. Водорастворимые полисахариды водорослей представлены в основном в виде солей альгиновой кислоты. Из физических свойств для слизей характерна их полная растворимость в воде, в то время как для ряда камедей свойственно только набухание

По характеру образования слизей различают сырье следующим образом: 1. Сырье с интерцеллюлярной слизью (льняное, блошиное семя и др.); 2. Сырье с внутриклеточной слизью (клубни ятрышника, корень и листья алтея, листья подорожника, листья мать-и-мачехи и др.); 3 . Сырье, содержащее мембранную слизь (ламинария и другие водоросли).

Выделяют слизистые водорастворимые полисахариды методами дробной мацерации в сочетании с кипячением и противоточной экстракцией в батарее перколяторов холодной или горячей водой. Для очистки вытяжки используют диализ, дробное осаждение спиртом или четвертичным аммонием, ультрафильтрацию, ферментолиз и т.п. Далее проводится сушка полисахаридов.

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Технология препаратов, содержащих слизистые водорастворимые полисахариды

Промышленным источником сырья для получения слизистых веществ являются листья подорожника большого, трава алтея лекарственного и бурые водоросли.

Плантаглюцид. Суммарный препарат, получаемый из листьев подорожника большого, содержит смесь полисахаридов, восстанавливающие сахара (в пересчете на глюкозу 9-20%) и галактуроновую кислоту (13-17%). Порошок серого цвета, горького вкуса. Растворим в воде с образованием слизистого раствора. Нерастворим в органических растворителях, рН водного раствора 5,3-7,0.

Сырье в экстракторе вначале обрабатывают острым паром в течение 20 мин. Затем в экстрактор с сырьем заливают 1,25 объема горячей воды по отношению к массе сырья. Сырье уминают, пока осядет и пропитается экстрагентом, в течение 20 мин. Затем заливают горячей водой при температуре 90°С в 11,25 раз больше массы исходного сырья. Смесь сырья с экстрагентом кипятят 35 мин, после чего настаивают при температуре 100°С в течение 3ч. По истечении этого времени получают 1-й слив, который фильтруют. В экстрактор повторно заливают 11-ти кратный объем свежей горячей воды, кипятят 30 минут и настаивают в течение 2 ч. Сливы объединяют и направляют на стадию осаждения полисахаридов.

Объединенные сливы упаривают до 2,5 объема по отношению к массе исходного сырья при температуре не выше 55°С. Далее снижают температуру упаривания до 50°С (за счет увеличения глубины вакуума) и доводят объем готового концентрата до 1,5 объема, а затем до 0,75 объема по отношению к массе загруженного сырья. К охлажденному водному концентрату добавляют 3-х кратный объем 94% этанола, прибавляя его в реактор постепенно при непрерывно работающей мешалке. Выделившийся слизистый осадок отстаивают, надосадочную жидкость отсасывают в сборник с помощью вакуума, а оставшуюся суспензию фильтруют на фильтр-прессе. В качестве фильтрующего материала применяют лавсановую ткань ТЛФ-300. Влажный осадок полисахаридов направляют на сушку. Окончательное высушивание плантаглюцида проводят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50-600С. Высушенный корж измельчают и просеивают.

Применяют плантаглюцид для лечения больных гипацидными гастритами, а также язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в случаях с

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

нормальной и пониженной кислотностью. Применяют в период обострения и для профилактики рецидивов. Выпускают в форме гранул во флаконах по 50 г.

Мукалтин – препарат, содержащий смесь полисахаридов (сухую слизь) из травы алтея лекарственного. Мукалтин – аморфный порошок зеленоватобурого цвета. Медленно растворим в холодной воде, быстро – при нагревании, образует мутные, вязкие растворы.

Измельченное сырье загружают в батарею экстракторов, заливают горячей водой и при температуре 99-100°С получают водное извлечение методом противоточного экстрагирования. При экстрагировании настаивание проводят в течение 200 мин. при 95-100°С. Через 200 мин получают 75 кратный объем вытяжки, которую направляют на упаривание при 85-90°С до 1/10 первоначального объема. Охлажденный концентрат передают на стадию осаждения полисахаридов. Осаждение проводят в реакторе с мешалкой, в котором к охлажденному концентрату медленно при постоянном перемешивании, приливают 92%-ный этанол в тройном объеме по отношению к массе исходного сырья (или по отношению к кубовому остатку). После тщательного перемешивания смесь оставляют на 10-12 часов. Затем отфильтровывают осадок на нутч-фильтре. Осадок снова возвращают в реактор, в который загружают 92% этанол в объеме, численно равном массе исходного сырья, перемешивают 10-15 минут и снова отфильтровывают осадок. Хорошо отжатый осадок передают на сушку. Сушка осадка проводится в сушильном шкафу на деревянных лотках, тонким слоем при температуре 65°С без вакуума до влажности 10-12%. Высушенный осадок измельчают до получения однородного тонкого порошка. Влажность порошка мукалтина не должна превышать 13%. Общая зола не должна превышать 40%. Содержание моносахаридов в пересчете на глюкозу и сухое вещество должно быть не менее 14,7%.

Выпускают в виде таблеток по 0,05 г. Используют в качестве отхаркивающего средства при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей (при бронхитах, пневмонии, бронхоэктазии и др.)

Ламинарид. Это суммарный препарат, полученный из морской капусты - ламинарии, содержащий смесь полисахаридов с белковым компонентом и соли альгиновых кислот. Применяют главным образом при хронических запорах (со спастическими явлениями). Препарат не оказывает резкого послабляющего действия, не раздражает кишечник и не вызывает явлений привыкания. Ламинарид набухает в желудочно-кишечном тракте, увеличиваясь в объеме более

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

чем в 10 раз. Благодаря этому свойству усиливается перистальтика желудка и кишечника и ускоряется продвижение их содержимого.

С целью удаления минеральных примесей из растительного сырья непосредственно в диффузоре перед экстрагированием проводят промывку сырья холодной питьевой водой. Экстракцию действующих веществ из морской капусты осуществляют методом противоточной экстракции в батареи из четырех диффузоров с паровой рубашкой. В качестве экстрагента используют горячую воду с температурой 85-950С, в соотношении экстрагент : сырье - 400:30. Вышеуказанную температуру поддерживают в течение 25-35 мин водяным паром через паровую рубашку. Параллельно с настаиванием сырья в диффузоре I проводят предварительную промывку сырья – слоевищ ламинарии в диффузоре II. По истечении времени настаивания сырье в диффузоре I, заполняют горячим экстрагентом II диффузор путем подачи его насосом из сборника, заполнение ведут до появления извлечения из воздушки диффузора.

Каждый диффузор нагревают до температуры 85-900С и настаивают в течение 25-35 мин с постоянной температурой. Параллельно готовят и экстрагируют третий диффузор. Затем включают насос и горячей водой вытесняют извлечение из первого диффузора во второй, из второго в третий. Заполняют экстрагентом все три диффузора таким образом, чтобы извлечение показалось из воздушки третьего диффузора. Содержимое трех диффузоров нагревают до температуры 85-950С и оставляют батарею для настаивания на 25-35 мин. По истечении времени настаивания извлечение из третьего диффузора собирают в сборник, вытесняя с помощью насоса извлечение из первого во второй, из второго в третий диффузоры при постоянной подаче свежего экстрагента в первый диффузор. В момент получения готового продукта из последнего диффузора (III) первый отключают и загружают запасной (IV), чистый экстрагент подают на сырье второго диффузора, который становится первым, а готовый продукт получают из запасного диффузора (IV), который становится последним по той же технологии. Дальнейшее подключение головных диффузоров (со свежим сырьем) и отключение хвостовых диффузоров (с отработанным сырьем) продолжают в такой же последовательности. Работающая в режиме батарея состоит из трех диффузоров, занятых экстрагированием и четвертого – перегрузкой и промывкой растительного сырья. Объединенные извлечения из сборника передают на упаривание в пенный испаритель.

Осаждение полисахаридов из концентрированного извлечения проводят в реакторе 2-х кратным количеством 85 % этилового спирта при температуре

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

500С (I залив этанола). После первого залива спиртом, оставляют содержимое реактора для отстаивания на 3 ч. При нормальном осаждении ламинарид должен оседать мелко дисперсным осадком. Полнота осаждения считается достаточной, если при смешивании равных количеств маточного раствора (надосадочной жидкости) и 96 % этилового спирта, наблюдается выпадение суммы полисахаридов. Если полнота осаждения не достигнута, добавляют еще необходимое количество 85 % этанола. Надосадочную жидкость - маточный раствор передают далее на ректификацию.

На второй залив (1-ю промывку) берут этанол крепостью не менее 92 %, и том же соотношении, т.е. в пересчете на 2-х кратный объем спирта к объему концентрата. Второе отстаивание проводят в течение двух часов. Маточный раствор – промывной спирт после второго отстаивания (если он крепостью не менее 85 %) можно использовать на первый залив для осаждения следующей порции концентрата. Для лучшего осаждения полисахаридов, необходимо провести третий залив (2-ю промывку) и брать на него этанола в количестве ра в- ном массе исходного сухого сырья. Суспензию осадка ламинарида передают из реактора осаждения на нутч-фильтр. Сушку влажного осадка ламинарида проводят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 55-650С в течение 10-12 часов. Высушенный корж ламинарида измельчают на центробежной мельнице. Форма выпуска: гранулы по 50 г в упаковке.

В медицинской практике также используют препараты, полученные из ламинарии, «Альгогель» и «Альгисорб», которые обладают слабительным и антисклеротическим действием. Также используют мазь «Альгофин», которая проявляет противовоспалительные и антимикробные свойства.

Технология производства новогаленовых препаратов значительно сложнее и в аппаратурном, и в технологическом исполнении, чем галеновых. Технологический процесс охватывает все вехи производства лекарственного препарата, начиная от получения субстанции, ее очистки и заканчивая приданием ей лекарственной формы. Применение новых знаний и методов в этом направлении фармацевтической науки позволяет создавать новые лекарственные препараты и совершенствовать их качество.