МИКРОКАПСУЛЫ

ществ. Они удобны как наполнители в хроматографических колонках. Вследствие малых размеров микрокапсулы имеют огромную удельную поверхность, что обеспечивает высокую эффективность разделения.

Если оболочка проницаема для ядра, то при соприкосновении с внешней средой скорость высвобождения вещества проходит за счет диффузии и находится в обратно пропорциональной зависимости от толщины стенок микрокапсулы. Кроме того, скорость высвобождения определяется размером микрокапсул, наличием пор в оболочке и растворимостью вещества во внешней среде. Толщина и пористость оболочки, как правило, задается технологическими параметрами процесса микрокапсулирования.

Часто наличие микропор является браком капсуляции и их стремятся уменьшить, вводя ПАВ, отвердители или пластификаторы. Иногда поры в оболочке создают специально, вводя вещества, выделяющие газы или растворяющиеся во внешнем растворителе. Микрокапсулированное вещество выделяется не сразу, а постепенно, обеспечивая пролонгированный эффект. Диффузия материала ядра микрокапсул подчиняется законам Фика.

Используя декапсулирование путем растворения микрокапсул, подбирают соответствующий материал оболочки и добиваются высвобождение ядра в нужном отделе ЖКТ. Если при этом оболочки имеют разную толщину, то за счет «поочередного» растворения может быть достигнуто пролонгированное действие инкапсулированного вещества. На этом принципе основана декапсуляция лекарственных веществ. В случае если между веществом оболочки и ядром имеются химические связи, то высвобождение его может быть достигнуто разрушением этих связей. Например, если лекарственное вещество связано с полимером фосфатными или эфирными связями, их можно разрушить с помощью ферментов.

Характеристики микрокапсул могут варьировать в широком диапазоне, что позволяет создавать препараты с заданной и контролируемой скоростью действия инкапсулируемых веществ.

5.4. МЕТОДЫ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ

Современные методы микрокапсулирования можно разделить на три основные группы:

МИКРОКАПСУЛЫ

•Физические;

•Физико-химические;

•Химические.

Следует подчеркнуть, что такая классификация, в основу которой положена природа процессов, протекающих при микрокапсулировании, достаточно условна. На практике часто используется сочетание различных методов. При выборе метода в каждом конкретном случае исходят из заданных свойств конечного продукта, стоимости процесса, технической оснащенности и других факторов, но главными критериями являются свойства исходного инкапсулируемого вещества.

5.4.1. Характеристика физических методов

Суть физических методов микрокапсулирования заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственного вещества. Они выгодно отличаются от других методов микрокапсулирования тем, что в них инкапсулируемое вещество и раствор или расплав оболочки не контактирует до самого момента капсулирования. Благодаря этому, к физическим методам предъявляют менее жесткие требования к всевозможным комбинациям инкапсулируемого вещества и пленкообразующей среды.

Наиболее простым физическим методом микрокапсулирования является метод дражирования, при котором твердое лекарственное вещество в виде однородной твердой фракции загружается во вращающийся дражировочный котел и из форсунки покрывается раствором пленкообразователя. Образующиеся микрокапсулы высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина оболочки таких микрокапсул зависит от концентрации полимера, скорости пульверизации раствора пленкообразователя и температуры. Микрокапсулы с твердым ядром, полученные методом дражирования, называются микродраже.

При получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой часто используют метод суспендирования ядер в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, стеариновая кислота, моно- и дистеарат глицерина и т.д.), с последующим распылением полученного раствора или суспензии в распылительной сушилке с помощью распылительных устройств (форсунки, диски). При этом частицы капсулируемого вещества покрываются жидкими оболочками, которые затем затвердевают в результате испарения рас-

МИКРОКАПСУЛЫ

творителя или охлаждения. Этот метод позволяет получать сухие микрокапсулы размером до 30-50 мкм. Основным достоинством этого метода является возможность проведения непрерывного процесса микрокапсулирования с минимальной агломерацией микрокапсул и сравнительно низкой стоимостью их получения.

Для капсулирования жирорастворимых веществ (например, витаминов) методом распыления используют для образования оболочки воск и жиры с температурой плавления от 35 до 65°С.

Процесс распыления при низкой температуре считают удобным, но дорогим. Не исключено, что при этом способе может получиться пористая оболочка из-за проникновения кристаллов льда. В качестве пленкообразующих веществ используют натуральные и синтетические высокомолекулярные, гидрофильные и гидрофобные вещества. Широко применяют смолы растительного происхождения (гуммиарабик, трагакант и др.), эфиры целлюлозы, углеводы (крахмал, декстрины, сахароза), гидролизованный желатин. Этим методом фирма «North American Phillips Co» производит микрокапсулирование витаминов, антибиотиков, протеинов. Недостатком метода является потеря летучих компонентов лекарственного вещества, возможность окисления, несплошность покрытия, которая иногда может достигать 20%.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственных веществ очень часто получают методом диспергирования жидкости, содержащей лекарственное вещество и вещество оболочки в несмешивающейся жидкости. Раствор пленкообразователя (водный, спиртовый, на органических растворителях) с лекарственным веществом (гомогенный раствор, суспензия или эмульсия) в виде тонкой струи или капель подается в емкость с работающей мешалкой и несмешивающейся жидкостью (чаще вазелиновое масло). Попадающий в масло раствор диспергируется на мелкие капли, которые охлаждаются и затвердевают. Микрокапсулы отделяют от масла, промывают и сушат. Размер микрокапсул, полученных таким образом, обычно не менее 100-150 мкм. Микрокапсулы подобного вида с твердым ядром называют также микродраже.

Интересным физическим методом микрокапсулирования, который в фармацевтической промышленности имеет огромное значение, является метод ва-

куумного осаждения или гальванизации. При этом методе на твердые части-

МИКРОКАПСУЛЫ

цы капсулируемого вещества наносится оболочка из металлического алюминия, серебра, золота, цинка, кадмия, хрома, никеля и др.

Процесс нанесения заключается в превращении металла в пар в вакуумной камере с последующей его конденсацией на поверхности охлажденных твердых частиц капсулируемого вещества. Метод позволяет получать пористые металлические оболочки из термостабильных твердых веществ, выдерживающих высокую температуру технологического процесса и имеющие размеры от 10 мкм до 2,5 см.

При методе напыления в псевдоожиженном слое твердые частицы ядра ожижают потоком воздуха или другого газа и напыляют на них раствор или расплав пленкообразующего вещества с помощью форсунок различных конструкций. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно. Таким путем можно капсулировать вещества, в обычных условиях представляющие собой жидкости, но замерзающие в условиях псевдоожижения, или замораживаемые на стадии подготовки к микрокапсулированию. Поскольку в процессе псевдоожижения происходит агломерация частиц и унос мелких частиц, при микрокапсулировании этим способом используют частицы с размером более 200 мкм, а получаемые микрокапсулы обычно имеют еще большие размеры.

При экструзии (продавливании) частиц капсулируемого вещества через пленку пленкообразующего материала происходит обволакивание частиц оболочкой. Микрокапсулирование этим способом осуществляют с помощью специальных устройств для дискретной подачи ядра и формирования пленки обволакивающего материала – трубок, снабженных вибратором или клапаном, периодически открывающим отверстие трубки, центрифуг с раздельной подачей капсулируемого и капсулирующего материалов на перфорированную стенку ротора.

Кроме перечисленных методов следует сказать о методе аэрозольного микрокапсулирования, который может быть отнесен и к химическому методу, поскольку в его основе могут лежать как химические процессы, так и явления физической коалесценции вещества.

5.4.2. Физико-химические методы

Физико-химические методы микрокапсулирования основаны на фазовом разделении в системе жидкость–жидкость и отличаются простотой аппаратурного оформления, высокой производительностью, возможностью заключать в

МИКРОКАПСУЛЫ

оболочку лекарственные вещества в любом агрегатном состоянии (твердые вещества, жидкость, газ). Эти методы позволяют получать микрокапсулы различных размеров и с заданными свойствами, а также использовать исключительно широкий ассортимент пленкообразователей и получать оболочки с различными физико-химическими параметрами (толщины, пористости, эластичности, растворимости и др.).

К этой группе методов относят:

1.Коацервацию, которая может быть простой и сложной (комплексной).

2.Осаждение нерастворителем.

3.Образование новой фазы при изменении температуры.

4.Упаривание летучего растворителя.

5.Отверждение расплавов в жидких средах.

6.Экстракционное замещение.

7.Высушивание распылением

8.Физическую адсорбцию.

Процесс микрокапсулирования методом разделения фаз условно можно разделить на четыре стадии, представленные на рисунке 5.2.

Рисунок 5.2. Схематическое изображение дисперсной системы на различных стадиях микрокапсулирования методом разделения фаз:

а – дисперсия лекарственного вещества в растворе пленкообразующего материала; б – стадия образования новой фазы, обогащенной пленкообразующим материалом; в – стадия образования оболочек микрокапсул; г – стадия обезвоживания оболочек.

При получении микрокапсул этими методами лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразующего вещества. При изменении какого-либо параметра такой дисперсной системы (температура, состав, рН, введение химических добавок и др.) добиваются образования мельчайших капелек (коацерватов) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья», затем коацерваты сливаются и образуют тонкую оболочку. Оболочки в последующем подвергают затвердеванию для повышения механической прочности микрокапсул и отделяют их от дисперсионной среды. Повыше-

МИКРОКАПСУЛЫ

ние механической прочности оболочек осуществляют и другими способами: охлаждением, испарением растворителя, экстракцией и др.

Один из первых разработанных способов микрокапсулирования основан на явлении коацервации. Явление коацервации (от лат. coacervatio – скопление или объединение) заключается в возникновении в водном растворе полиэлектролитов капель, обогащенных растворенным полимерным веществом. Слияние (коалесценция) образующихся капель приводит к разделению системы на два равновесных жидких слоя с четкой поверхностью раздела между ними: слоя с малым содержанием полиэлектролита и слоя с повышенной его концентрацией, называемого коацерватным слоем или коацерватом.

С физико-химической точки зрения явление коацервации обусловлено внутри- и межмолекулярным взаимодействием с участием ионов полиэлектролита или полиэлектролитов, приводящим к изменению конформации макромолекул полиэлектролитов в растворе, степени их гидратации и как следствие – к уменьшению их растворимости.

В качестве пленкообразующего материала в этом случае используют высокомолекулярные коллоидные вещества, способные диссоциировать в водном растворе на ионы, т.е. полиэлектролиты. Макромолекулы полиэлектролитов в водных растворах имеют специфические, конформационные и гидродинамические свойства, отличающие их от обычных недиссоциирующих полимеров. Коллоидные свойства этих веществ обусловлены наличием в их растворах больших кинетических единиц, размер которых достигает 10-5 – 10-7 см.

Исходная коацервационная система может содержать одно высокомолекулярное коллоидное вещество (простая коацервация) или, по крайней мере, два (сложная коацервация). Простую коацервацию вызывают добавлением неорганических солей и изменением температуры или разбавлением системы, а сложную – последними двумя факторами или изменением рН.

Простая коацервация является результатом удаления водной сольватирующей оболочки из окружения молекулы растворенного полиэлектролита. Сложная коацервация наблюдается при взаимодействии двух и более полимеров, макромолекулы которых несут противоположные заряды, и их взаимной нейтрализации.

Сложные коацерватные системы по физико-химической классификации Бойи и Бунгенберг де Ионга делят на три основных типа:

МИКРОКАПСУЛЫ

•Однокомплексные

•Двухкомплексные

•Трехкомплексные

Вотличие от простых коацерватов, в которых происходит объединение молекул одного и того же полиэлектролита, образование сложных коацерватов обусловлено взаимодействием между положительным и отрицательным зарядами различных молекул.

При однокомплексной коацервации микроионы одно и того же полиамфолитного соединения притягиваются положительными и отрицательными зарядами друг к другу, что вызывает микроскопические изменения в системе.

Воснове двухкомплексной коацервации лежит взаимодействие двух противоположно заряженных соединений, одно из которых является полиэлектролитом. Такая коацервация может происходить в системе с различным сочетанием взаимодействующих компонентов; полиэлектролит – низкомолекулярный ион (поликислота и катион или полиоснование и анион) или поликислота – полиоснование. К ним относятся системы, содержащие желатин (полиамфолит) и гуммиарабик, полиакриловую кислоту (поликислота).

Полиэлектролиты могут быть синтетического и природного происхождения. К природным относятся: желатин, казеин, альбумин и альгинаты. Модифицированными полиэлектролитами природного происхождения, используемыми при микрокапсулировании с помощью коацервации, являются производные или модификации желатина, крахмала, целлюлозы (сукцинилжелатин, карбоксиметилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза и др.). К синтетическим полиэлектролитам относятся полиакриловая кислота, полиакриламид и другие полимеры,

содержащие кислотные [COO-, OSO3-, OPO3H-] или основные [NH3+, NHC(NH2)2+, N(CH3)3+] группы.

В водном растворе поликислот, благодаря ионизации карбоксильных групп, между мономерными звеньями возникают силы электростатического отталкивания, которое тем сильнее, чем выше степень ионизации, зависящая от рН среды. Степень ионизации может быть повышена при превращении поликислоты в полисоль.

К поликислотам относятся также полимеры биологического происхождения – нуклеиновые кислоты, многие мукополисахариды (гиалуроновая кислота), полисахариды.

МИКРОКАПСУЛЫ

Типичным полиоснованием является поливиниламин, ионизация которого в кислой среде осуществляется с захватом протона. Полиоснования, как и поликислоты, сильнее ионизованы в солевой форме (например, хлористого поливиниламмония).

Сочетание кислотных и основных групп в одной цепи приводит к образованию полиамфолитов, составляющих третий класс полиэлектролитов, особенно интересных для микрокапсулирования.

Трехкомплексные коацерваты являются сложными системами, образованными из полиамфолита, поликислоты или полиоснования и низкомолекулярного иона (катиона или аниона).

При микрокапсулировании в среде органических растворителей применяют растворимые в них полимеры, а фазовое разделение вызывают добавлением компонента, уменьшающего растворимость пленкообразующего материала, изменением температуры или упариванием растворителя.

Для микрокапсулирования в расплавах капсулируемое вещество вместе с расплавом полимера диспергируют в жидкости, не летучей при температуре плавления пленкообразующего материала. Образование микрокапсул происходит при условии смачивания частиц капсулируемого вещества фазой расплава, нерастворимого в системе, и в результате отверждения расплава при понижении температуры.

Суть способа высушивания распылением заключается в разбрызгивании дисперсии капсулируемого вещества в растворе пленкообразующего материала потоком нагретого газа-носителя в специальных установках. Получаемые мелкие капли «затвердевают» в результате удаления растворителя и отверждения оболочек микрокапсул.

Удаление растворителя из оболочек может быть достигнуто не только испарением, но и обработкой другой жидкостью, смешивающейся с растворителем, но не растворяющей пленкообразующий материал. На этом принципе основан метод экстракционного замещения, однако, в отличие от метода обр а- зования новой фазы путем введения нерастворителя, систему с капсулируемым веществом и раствором полимера в этом случае вводят в нерастворитель в виде предварительно сформированных капель.

Микрокапсулирование, основанное на разделении фаз, осуществляется в реакторах с выпуклым дном и снабженными тихоходными мешалками с устройством для регулирования числа оборотов. При использовании органических