ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

4.5.ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ТАБЛЕТОК

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.

В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм. Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желу- дочно-кишечного тракта и т.д.). Таким образом, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество – макроорганизм.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физикохимические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит, главным образом, вследствие взаимодействия лекар-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

ственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Доказано, что способ получения лекарственных форм, во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания, и в конечном итоге терапевтическую эффективность. Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция при получении таблеток, содержащих антибиотики и др. вещества, так как она приводит к разложению препаратов.

1.Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, т.к. увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ.

Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (талька, магния и кальция стеаратов), которые ухудшают распадаемость таблеток из-за затруднения проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (натрия крахмал гликолят, на- трий-кроскармеллоза).

2.Прессование оказывает вполне отчетливое влияние на скорость высвобождения препарата, которая в свою очередь может нарушить процесс его абсорбции в местах всасывания.

3.Одним из методов улучшения биофармацевтических свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса α-циклодекстрина существенно ускоряет растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения ибупрофена в комплексе с β-циклодекстрином.

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используются вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу.

4.6. ТИПЫ ТАБЛЕТОЧНЫХ МАШИН

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-

дает в канал матрицы, вставленной в отверстие матричного стола и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессовывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку, которая толчком нижнего основания воронки сбрасывается в приемник.

Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков. Основным из них является то, что прессование осуществляется только с одной стороны – сверху и кратковременно, по типу удара. Давление прессования в таблетке распределяется неравномерно (верхняя половина уплотнена больше), а некоторые порошки плохо прессуются вследствие кратковременности цикла сжатия. Такие машины малопроизводительны – 30-50 таблеток в минуту.

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

Промежуточные машины. Таблеточные машины промежуточного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы близки к салазочным, но отличаются от последних неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединенного к воронке посредством шарнира. Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята.

По производительности эти машины равноценны машинам салазочного типа. Примером такой машины может служить таблеточный пресс австрийской фирмы «Энглер», таблеточный пресс типа НТМ (г. Мариуполь).

Ротационные таблеточные машины (РТМ) широко используются фармацевтической промышленностью в производстве таблеток. В отличие от ударных машин РТМ имеют большое количество матриц и пуансонов (от 12 до 57). Матрицы вмонтированы во вращающийся матричный стол. РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 млн. таблеток в час). Технологический цикл таблетирования на РТМ состоит из ряда последовательных операций: заполнение матриц таблетируемым материалом (объемный метод дозирования), собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблеток. Эти операции выполняются последовательно и автоматически.

Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющим (копирам) и проходят между прессующими роликами, которые оказывают на них одновременное давление. При этом давление нарастает и убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягкому прессованию таблетки сверху и снизу. В зависимости от типа такие машины могут быть снабжены одной или двумя неподвижными загрузочными воронками. В загрузочных воронках может быть установлена мешалка.

Принцип работы РТМ-12 показан на рис. 4.18. При движении каждой матрицы и пары пуансонов происходит следующее. Нижний пуансон (3) опускается в точно обусловленное положение. Верхний пуансон (2) в это время находится в самом верхнем положении, поскольку матричное отверстие (7) подошло под воронку (1) (операция загрузки а). Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы (4), начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик (5). Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик 6 (операция прессования б). После про-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

хода между валиками верхний пуансон начинает подниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешницы – операция выталкивания таблетки. Такое движение последовательно совершают все прессинструменты.

б

Рис. 4.18. Схема процесса таблетирования на РТМ-12

В схему движения пресс-инструментов большинства современных РТМ, представленной на рис. 4.19, дополнительно входит фаза предварительного прессования (подпрессовки). Процесс таблетирования на таких машинах проходит следующим образом. Ротор с пресс-инструментами вращается, и каждая матрица вместе с соответствующими пуансонами проходит через питатель, из которого матрица заполняется порошком или гранулами (операция заполнения а). Для обеспечения необходимого движения пуансонов, они соединены с толкателями (штоками), которые ползут по верхним и нижним копирам (направляющим). Во время операции загрузки верхний толкатель с пуансоном находится на высшей точке верхнего копира. Далее он скользит вниз по наклонной копира. В это время нижний толкатель с пуансоном вначале подпирается копиром, регулирующим объем матричного отверстия, а затем движется по прямому копиру. После наполнения матриц пресс-инструменты перемещаются к роликам давления. Первая пара роликов создает между обоими пуансонами относительно небольшое давление, в связи, с чем наступает этап предварительного прессования б, при котором не происходят изменения в кристаллической структуре сдавливаемого материала, а лишь удаляется из него воздух. Устройство для предварительного прессования позволяет снизить давление прессования и уменьшить время выдержки таблетки под давлением. С помощью второй пары роликов создается

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

основное давление на пуансоны, и порошковый материал спрессовывается в форме таблеток (операция прессования в). Далее с помощью верхнего копира верхний пуансон выводится из матрицы, а нижний копир одновременно выводит наверх нижний пуансон, который выталкивает таблетку из матрицы на поверхность стола (операция выталкивания г). Затем ротором таблетка перемещается к ножу, который направляет ее на лоток. Нижний пуансон вследствие снижения копира снова опускается вниз и начинается новый цикл.

Рис. 4.19. Схема движения пуансонов в многоматричной ротационной машине:

1 – верхний толкатель (шток); 2 – верхний пуансон; 3 – верхний копир; 4 – матрица; 5 – столешница; 6, 13 – ролики предварительного прессования; 7, 14 – основные ролики давления; 8

– нижний толкатель (шток); 9 – нижний пуансон; 10 – нижний копир; 11 – питатель; 12 – копир-дозатор; 15 – копир выталкивания; 16 – выталкиватель; 17 – таблетка; 18 – нож для сбрасывания таблеток

Используются таблеточные машины марок: РТМ-24, РТМ-3028, РТМ-41, РТМ-41М3 (МЗТО); фирм «ИМА/Килиан» (Италия), «Манести» (Англия), «Фетте», «Корш» (Германия). РТМ-41 М2В с производительностью до 230 тыс. табл./ч имеет две независимые станции прессования со своими механизмами загрузки и дозирования и позволяет выпускать таблетки диаметром 5-15 мм и 20 мм. Каждая станция оснащена 41 парой пресс-инструмента. Таблеточная машина модели В4 фирмы «Манести», оснащенная 30 парами прессинструмента, имеет производительность 36000-90000 таблеток/ч. Загрузка в бункер машины В4 осуществляется при помощи вакуума. Таблеточный пресс