- •Биохимия азотистый обмен в норме и при патологии
- •Глава 1. Классификация и общность ролей азотсодержащих соединений
- •Глава 2. Метаболизм аминокислот
- •2.1. Гидролитическая стадия катаболизма полипептидов
- •Судьба аминокислот в клетке
- •Реакции декарбоксилирования
- •Особенности катаболизма циклических аминокислот
- •Судьба продуктов распада аминокислот
- •Анаболизм аминокислот
- •Глава 3. Метаболизм нуклеотидов
- •Классификация и номенклатура нуклеотидов
- •Особенности строения, биологическая роль нуклеиновых соединений Функции мононуклеотидов
- •Значение динуклеотидов
- •Полинуклеотиды
- •Виды рнк
- •Варианты днк
- •Специфические пути преобразования нуклеотидов
- •Синтез пуриновых нуклеотидов
- •Тесты к главе 3
- •Глава 4. Синтез азотсодержащих биополимеров
- •4.4. Синтез полипептидов
- •Положения генетического кода
- •4.5. Регуляция синтеза азотсодержащих биополимеров
- •4.6. Причины нарушений генеза азотсодержащих биополимеров
- •4.7. Принципы профилактики и терапии наследственных болезней
Специфические пути преобразования нуклеотидов
Конденсированные ароматические азотные основания (пурины: аденин, гуанин) вследствие наличия солидного обобществленного пи-электроного облака (сопряженности) очень прочны, в клетках отсутствуют ферменты, способные разрушить их неполярные связи. В отличие от них кольца пиримидинов распадаются за счет повреждения сопряженности путем гидрирования одной из связей.
Конечный продукт модификации пуринов - мочевая кислота
Как замечено выше, распада циклов пуринов не происходит. Просто, чтобы обеспечить их выведение из организма природа стремится увеличить их растворимость в воде, вводя в молекулу полярные гидроксильные группировки. (Рис.). Начальные стадии изменений аденозина и гуанозина несколько отличаются друг от друга из-за низкой растворимости первого, рост данного свойства обеспечивается заменой аминогруппы более полярной гидроксильной (реакция гидролитического дезаминирования) и только после этого с помощью нуклеозидфосфорилазы рвется нуклеозидная связь. Образующийся гипоксантин с участием ксантин-ДГ дважды гидроксилируется. Активность данного фермента усиливается в присутствии катионов Мо2+. Конечным продуктом данного процесса и служит мочевая кислота. Одна из ее гидроксильных групп способна к диссоциации, что и придает ей кислые свойства.
Гуанин за счет наличия двух полярных группировок (-ОН, -NН2) лучше растворяется в воде, поэтому его нуклеотид вначале подвергается фосфоролизу под влиянием нуклеозидфосфорилазы, а только потом гидролитическому дезаминированию. Результатом чего является ксантин, преобразования которого также заканчиваются мочевой кислотой.
Из гепатоцитов ее соли попадают в общий кровоток, доставляется в почки, и выводятся в составе мочи; а часть их вновь реабсорбируется.
В норме содержания уратов в плазме крови не превышает 0,5 ммоль/л, причем у мужчин регистрируются более высокие цифры, чем у женщин.
Схема разрушений пиримидиновых колец
Распад разных пиримидиновых нуклеотидов протекает по сходной схеме (рис. 3.3.2.1.2.) одним из важнейших превращений, в которой служит гидрирование ароматического кольца, что повреждает целостность Пи-электронного облака и поэтому снижает его прочность. Первой реакцией цитидина является гидролитическое дезаминирование, как и в случае с аденином. В результате получается уридин, который реже подвергается фосфоролизу под действием нуклеозидфосфорилазы. Освободившийся пиримидин - урацил, используя восстановленный НАД и дигидроурацил-ДГ, становится дигидроурацилом. Из-за нарушения ароматичности он довольно легко гидролизуется с разрывом кольца (работает соответствующая гидролаза дигидропиримидиназа). Продукт реакции обычно считают производным пропионовой кислоты, β – углеродный атом которой связан с остатком мочевины (β–уреидпропионат). Дальнейшие гидролитические преобразования совершаются отделением аммиака и углекислого газа, которые после определенных модификаций (в соли аммония, глутамин и гидрокарбонаты) используются в синтезе мочевины. Из углеродного скелета получается β-аланин. Часть его молекулы включается в дипептиды - карнозин, ансерин - важные АО, а также в динуклеотид - HSKоА. Другая половина переаминируется, итогом этого процесса служит формилацетат, который, вступая в реакции, сходные с окислительным декарбоксилированием α-кетокислот, становится ацетилКоА, судьба которого завершается в ЦТК.
Тимидин является гомологом дезоксиуридина, поэтому этапы его распада фактически повторяют вышеописанные реакции, только метаболиты отличаются на гомологическую разницу (СН2-). Вместо β-уреидпропионата образуется β-аминоизобутират, из которого после переаминирования и окислительного декарбоксилирования получается метилмалонил-КоА. Это соединение под влиянием метилмалонил-КоА-мутазы изомеризуется в сукцинил-КоА, который легко вступает в ЦТК, в клетках эритроидного ряда и гепатоцитах большая часть его молекул используется в синтезе гема.
Пути синтеза мононуклеотидов
В настоящее время считают, что азотистые основания мононуклеотидов имеют эндогенное происхождение, а их пищевые аналоги разрушаются в энтеро- и гепатоцитах. Что касается пентоз, то они могут оказаться в общем кровотоке после всасывания из кишечника, затем, подвергнувшись облегчённой диффузии фосфорилироваться в клетке, как гексозы и глицерин:
Подобный фосфорный эфир рибозы является также метаболитом ПФП. Однако, чтобы ее первый атом сумел образовать N–гликозидную связь с пурином или пиримидином, необходимо его активировать:
Ароматические гетероциклы для своего синтеза используют аминокислоты (глн, асп, а пурин - еще и глицин), но сам процесс их генеза отличается тем, что пиримидины вначале образуется в свободном виде и только потом взаимодействует с фосфорибозилпирофосфатом, а пуриновые основания строят свои циклы, связывая отдельные атомы с активной рибозой.