ФАФС – донор остатка серной кислоты ( и для образования солей сульфатов аммония в печени), образуется их метионина.
УДФ-глюкуроновая кислота или УДФ-глюкуронат - донор глюкуроновой кислоты в обезвреживании ксенобиотиков.
Активная форма метионина S-аденозилметионин – донор метильных групп в различных реакциях метаболизма и обезвреживания ксенобиотиков различного происхождения.
Особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков, нормальных метаболитов и лекарств, занимают
глутатионтрансферазы.
Известно множество изоферментов глутатионтрансферазы с различной субстратной специфичностью.
Для работы ферментов требуется глутатион (GSH) или ГSН. GSH — это трипептид Глу—Цис—Гли
(остаток глутаминовой кислоты присоединен к цистеину карбоксильной группой радикала).
Глутатионтрансферазы — универсальные ферменты, функционирующие у всех животных и человека и имеющиеся во всех тканях. Эти ферменты играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов перекисного окисления липидов.
Обезвреживание ксенобиотиков с участием глутатионтрансфераз
тремя путями:
•конъюгацией остатка субстрата R с глутатионом (GSH):
R + GSH → GSRH;
•нуклеофильными замещениями: RX + GSH → GSR + HX.
•восстановлением органических пероксидов до спиртов:
•конъюгацией остатка субстрата R с глутатионом (GSH):
R + GSH → GSRH;
•нуклеофильными замещениями: RX + GSH → GSR + HX.
Например, 1-хлор-2,4-динитробензол обезвреживается следующим образом:
• восстановлением органических пероксидов до спиртов:
R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2О
ООН — гидроперокисная группа, где GSSG — окисленный глутатион. GSН – восстановленный глутатион.
Обезвреживание ксенобиотиков с участием цитохрома Р450 иногда приводит к образованию не менее, а более токсичных метаболитов, чем исходные. Эти токсичные вещества обезвреживаются глутатионтрансферазами.
Глутатионтрансфераза — индуцируемый фермент.
Глутатион и димер глутатиона
или восстановленный и окисленный глутатион
↑
Димер глутатиона или
глутатион окисленный
Восстановление осуществляет
глутатион редуктаза
коферментом которой является
НАДФН+Н
Обезвреживание продуктов жизнедеятельности микрофлоры кишечника
Образование токсичных продуктов из аминокислот под действием микроорганизмов кишечника называют гниением белков в кишечнике.
Из тирозина образуется фенол и
крезол,
из триптофана - индол и скатол.
Эти вещества всасываются клетками кишечника, транспортируются кровью по воротной вене в печень, где они коньюгируют с серной или глюкуроновой кислотой .
Если в организм попадает бензол, то его обезвреживание происходит в 2 этапа. Сначала гидроксилируется микросомальной системой, а потом вступает в реакцию с ФАФС или УДФ-глюкуронатом
Реакции
коньюгации индола и скатола
Биотрансформация лекарств печени
Лекарства выводятся из организма в неизменном виде или подвергаются химической модификации. Последняя может привести не только к инактивации лекарственного препарата, но и к повышению его фармакологической активности, а в некоторых случаях к образованию более токсичных продуктов.
Скорость метаболизма лекарственного препарата зависит от возраста ( у детей и пожилых людей, она как правило снижена). Кроме того, она обусловлена генетическими факторами, связанными с полиморфизмом белков участвующих в биотрансформации в организме.
Аспирин (ацетилсаллициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салицилловую кислоту, которая коньюгирует
УДФ-глюкуроновой кислотой.
Сульфаниламиды (альбуцид, сульфаметоксазол, сульгин) – антибактериальные препараты, которые являются структурными аналогами кофермента фолиевой кислоты. Они нарушают синтез фолиевой кислоты в бактериях, вызывая их гибель. Сульфаниламиды инактивируются в результате реакций ацетилирования.
Реакция
инактивации
аспирина
Инактивация
сульфаниламидов