Механизмы обезвреживания токсических веществ в печени

Механизмы обезвреживания токсических веществ в печени

Инактивация чужеродных веществ в организме

Чужеродные вещества, попадающие в организм из ЖКТ, через кожу и лёгкие и не использующиеся для пластических и энергетических целей, называют ксенобиотиками. К ним относятся:

лекарства,

красители, токсины бактерий и грибов, пестициды,

продукты метаболизма кишечной микрофлоры и др….

Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма с мочёй. А гидрофобные могут накапливаться и взаимодействовать с белками и липидами клеток и нарушать их структуру и функции.

Механизмы обезвреживания ксенобиотиков происходят во многих тканях, но наиболее активно в печени.

Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:

R — радикал, используемый при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.);

М — молекулярная масса

В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления (МСО), отвечающая за течение I фазы (первого этапа) обезвреживания. Эта система наиболее активна в печени. В клетках некоторых тканей (например, в коре надпочечников) окислительная система локализована в мембранах митохондрий.

Основные ферменты, участвующие в окислительной системе:

-цитохром Р450-редуктаза — флавопротеин (кофермент ФAД или ФMН),

-цитохром Р450. Цитохром Р450 может связывать в активном центре липофильное вещество RH и молекулу кислорода. Один атом кислорода принимает 2е и переходит в форму О2- (супероксидный радикал).

Донором электронов и протонов является восстановленный НAДФН+H + , который окисляется цитохром Р450-редуктазой.

О2 - - взаимодействует с протонами и образуется вода :

О2 - + 2Н + → Н2О.

Второй атом молекулы кислорода включается в гидроксильную группу вещества R Н с образованием R-OH.

Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления:

RH + О2 + [ НAДФН +H+ ] → ROH + H2О + НAДФ + .

Система микросомального окисления веществ и реакции коньюгации

Процесс состоит из одного или двух этапов и сводится к увеличению растворимости ксенобиотика.

1 этап – обеспечивает повышение гидрофильности чужеродных веществ и

включает реакции их гидролиза , окисления, гидроксилирования, восстановления;

2 этап – заключается в коньюгации неизменных или химически модифицированных на первом этапе веществ с рядом метаболитов.

Рис. Электротранспортные цепи микросомального окисления субстратов (RН).

Положение белков монооксигеназной системы в мембране

В результате 1этапа - гидроксилирования возможны:

-повышение растворимости гидрофобного соединения,

-потеря молекулой ее биологической активности или

-образование более активного соединения, чем вещество, из которого оно оно образовалось.

Цитохром Р450 обладает широкой специфичностью. Кроме того известно много более 1000 изоформ этого фермента, каждая изоформа имеет множество субстратов. Этими субстратами могут быть эндогенные липофильные вещества, а их модификация входит в путь нормального метаболизма этих соединений. Синтез изоформ Р450 индуцируют их субстраты, этанол, а также некоторые метаболиты, например стероидные гормоны, тироксин, кетоновые тела.

Особенностью микросомального окисления является то, что в некоторых случаях ксенобиотики в результате биотрансформации становятся токсичными, например

-парацетамол превращается в вещество, повреждающее клетки печени и почек,

-бензапирен табачного дыма – в канцерогенный эпоксид.

2 этап инактивации – реакция коньюгации модифицированных на

1 этапе или содержащих полярные группы веществ. Они вступают в реакции: - метилирования,

-сульфатирования,

-ацетилирования,

-соединяются с глутатионом или глюкуроновой кислотой.

Донор глюкуроновой кислоты – УДФ-глюкуронат.

Реакции катализируют трансферазы имеющие широкую субстратную специфичность.

Коньюгация снижает реакционную способность веществ и следовательно, уменьшает их токсичность, повышает гидрофильность и способствует выведению из организма.

Схема реакций коньюгации

RОН –ксенобиотик, образующийся в результате микросомального окисления

GSН- глутатион