92.Каликреин-кининовая система, синтез кининов, биологическая роль.
Система калликреин-кининовая
совокупность веществ, находящихся в тканях организма, являющихся предшественниками кининов и калликреинов, а также активаторами и ингибиторами их превращений, приводящих к образованию и последующему разрушению кининов;
группа белков крови, играющих роль в воспалении, контроле артериального давления, коагуляции и возникновении болевых ощущений.
Кинины – большая группа полипептидов, которые обладают сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Хорошо известны 2 кинина: БРАДИКИНИН и КАЛЛИДИН.
БРАДИКИНИН – нонапептид, обнаруженный в плазме, принадлежащий к классу a-2 глобулинов, известных как кининогены. Брадикинин играет важную роль в регуляции гемостаза , водного и электролитического баланса , сокращении гладкой мускулатуры , вазодилятации , капиллярной проницаемости.
Каллидин представлен декапептидом, образующимся из неактивного плазменного белка кининогена, и отличается от брадикинина присутствием на N-конце еще одного аминокислотного остатка (Лиз).
Каллидин и Брадикинин образуются при действии фермента калликриена на молекулу предшественника. Предшественники калликриенов находятся в плазме крови и в тканях и активируются различными воздействиями, в частности веществом, называемым фактором XII плазмы крови (фактор Хагемага). Кининогены, циркулирующие с кровью, синтезируются в печени. Различают высокомолекулярные кининогены и низкомолекулярные кининогены. Образовавшийся брадикинин быстро разрушается на неактивные метаболиты. Период естественного полураспада брадикинина 17с. Из-за быстрого синтеза и разрушения концентрация брадикинина в плазме крови, тканях изменяется в очень больших пределах.
Действуя через В2-рецепторы, брадикинин может расслаблять гладкие мышечные волокна артериол микроциркуляторного русла и вызывать расширение.
93. Форменные элементы крови. Особенности метаболизма в эритроцитах и лейкоцитах. Биохимические механизмы, обеспечивающие резистентность эритроцита.
Нерастворимыми элементами крови являются эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.
Главная функция эритроцитов— транспорт кислорода от легких в ткани и СО2 от тканей обратно в легкие. Высшие организмы нуждаются для этого в специальной транспортной системе, так как молекулярный кислород плохо растворим в воде: в 1 л плазмы крови растворимо только около 3,2 мл О2. Содержащийся в эритроцитах белок гемоглобин (Hb) способен связать в 70 раз больше — 220 мл О2/л. Содержание Hb в крови составляет 140-180 г/л у мужчин и 120-160 г/л у женщин, т. е. вдвое выше по сравнению с белками плазмы (50-80 г/л).
Гемоглобин взрослого организма (HbA, см. ниже) является тетрамером, состоящим из двух α- и двух β-субьединиц с молекулярными массами примерно 16 кДа. α- и β-цепи отличаются аминокислотной последовательностью, но имеют сходную конформацию. Примерно 80% аминокислотных остатков глобина образуют α-спирали, обозначенные буквами А-Н (см. схему). Каждая субъединица несет группу гема с ионом двухвалентного железа в центре. При связывании O2 с атомом железа в геме (оксигенация Hb) и отщеплении O2 (дезоксигенация) степень окисления атома железа не меняется. Окисление Fe2+ до Fe3+ в геме носит случайный характер. Окисленная форма гемоглобина, метгемоглобин, не способна переносить O2. Доля метгемоглобина поддерживается ферментами на низком уровне и составляет поэтому обычно только 1-2%.
Четыре из шести координационных связей атома железа в гемоглобине заняты атомами азота пиррольных колец, пятая — остатком гистидина глобина (проксимальный остаток гистидина), а шестая — молекулой кислорода в оксигемоглобине и, соответственно, Н2О в дезоксигемоглобине.
Б. Аллостерические эффекты в гемоглобине
Аналогично аспартат-карбамоилтрансферазе Hb может находиться в двух состояниях (конформациях): обозначаемых как Т- и R-формы соответственно. Т-Форма обладает существенно более низким сродством к O2 по сравнению с R-формой (на схеме справа). Связывание O2 с одной из субъединиц Т-формы приводит к локальным конформационным изменениям, которые ослабляют связь между субъединицами. С возрастанием парциального давления O2 увеличивается доля молекул Hb в высокоаффинной R-форме. Благодаря кооперативным взаимодействиям между субъединицами с ростом концентрации кислорода повышается сродство Hb к O2, в результате чего кривая насыщения имеет сигмоидальный вид.
На равновесие между Т- и R-формами влияют различные аллостерические эффекторы, регулирующие связывание O2 гемоглобином (желтые стрелки). К наиболее важным эффекторам относятся CO2, Н+ и 2,3-дифосфоглицерат [ДФГ (BPG)] .
Дополнительная информация
Hb взрослого организма состоит, как упомянуто выше, из двух α- и двух β-цепей (α2β2). Наряду с этой основной формой (HbA1) в крови присутствуют незначительные количества второй формы с более высоким сродством к O2, у второй β-цепи заменены δ-цепя-ми (HbA2, α2δ2). Две другие формы Hb встречаются только в эмбриональном периоде развития. В первые три месяца образуются эмбриональные гемоглобины состава ξ2ε2 и α2γ2. Затем вплоть до рождения доминирует фетальный гемоглобин (HbF, α2δ2), который постепенно заменяется на первом месяце жизни на HbА. Эмбриональный и фетальный гемоглобины обладают более высоким сродством к О2 по сравнению с HbА, так как они должны переносить кислород из системы материнского кровообращения.
К лейкоцитам принадлежат различные формы гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Эти клетки различаются между собой размерами, функцией и местом образования.
Тромбоциты являются клеточными фрагментами больших клеток-предшественников мегакариоцитов костного мозга. Главная функция тромбоцитов — участие в коагуляции крови.
Особенности метаболизма эритроцитов и фагоцитирующих лейкоцитов.
В результате дифференцировки эритроциты теряют ядро, рибосомы, митохондрии и ЭПР.
Метаболизм глюкозы в эритроцитах преставлен анаэробным гликолизом и пентозофосфатным путем катаболизма.
Высокое содержание кислорода в эритроцитах вызывает повышение скорости образования супероксидного анион-радикала, пероксида водорода и ОН (гидроксил-радикала)
Постоянным источником активных форм кислорода в эритроцитах является неферментативное окисление гемоглобина.
Hb(Fe(2+))+O2 => MeтHb(Fe(3+))+O2
Активные формы кислорода могут вызвать гемолиз эритроцитов. Эритроциты содержат ферментную систему, предотвращающую токсическое действие радикалов кислорода и разрушение мембран эритроцитов. Гликолиз обеспечивает синтез АТР и восстановление NAD АТР необходим для работы ионных насосов. HADH является коферментом метгемоглобинредуктазы, катализирующей восстановление метгемоглобина до гемоглобина. Супероксидный анион супероксиддисмутазой превращается в пероксид водорода, который под действием глутатионпероксидазы или каталазы превращается в Н2О и О2. Донором водорода для глутатионпероксидазы является восстановленный глутатион (GSH). Окисленный глутатион восстанавливается ферментом глутатионредуктазой, коферментом которого NADPH образуется в пентозофосфатном пути катаболизма глюкозы.
При генетическомс дефекте глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и приеме лекарств, являющихся сильными окислителями, потенциала глутатионовой защиты может оказаться недостаточно. Это приводит к увеличению содержания в клетках активных форм кислорода, вызывающих окисление SH-групп молекул гемоглобина. Образование дисульфидных связей между протомерами гемоглобина и метгемоглобина приводит в их агрегации – образованию телец Хайнца. Последние способствуют разрушению эритроцитов при попадании их в мелки капилляры. Активные формы кислорода и сам разрушают мембраны, вызывая перекисное окисление липидов мемюран.
Основные механизмы фагоцитоза. В ответ на инфекционные агенты и другие стимуляторы в гранулематизных клетках происходит респираторный взрыв. Он является главным источником супероксидного аниона, Н2О2, гидроксильных ра-дикалов, гипохлорида (HOCL), оксида азота (NO). Этот процесс продолжается 30 – 40 минут, сопровождатся резким повышением поглощения кислорода и поэтому называктся респираторным взрывом.
