Антибиотики
.pdf
Беталактамные антибиотики. Пенициллины
Согласно IP III количественное определение пенициллинов проводят спектрофотометрическим методом по реакции с имидазола ртути (II) хлоридом. Продуктом реакции является соль имидазола и комплексного соединения ртути (II) с пеницилленовой кислотой:
|
|
Cl Hg S CH3 |
H |
|
|
CH3 |
N |
|
N |
NH |
N |
|
COO |
||
|
|
||
R |
O |
O |
H |
|
|
|
Максимум поглощения данного вещества находится при 325 нм. В некоторой НД для количественного определения полусинтети-
ческих пенициллинов используется реакция образования медной соли пеницилленовой кислоты. Продукт реакции имеет максимум поглощения при 320 нм (в водно-спиртовом растворе – при 330 нм).
Литература
1.Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ. – М.: Медицина, 1981.
2.Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической ак-
тивности / П.С. Ныс, В.Б. Курочкина, А.В. Скляренко, Г.А. Вейнберг // Антибиотики
ихимиотерапия. – 2000. – Т. 45, № 11. – С. 36 – 42.
3.Иваницкая Л.П. Направленный поиск природных беталактамных антибио-
тиков // Антибиотики. – 1983. – Т. 28, № 2. – С. 37 – 56.
4.Курочкина В.Б., Ныс П.С. Новые беталактамные структуры. Проблемы конструирования // Антибиотики и химиотерапия. – 2002. – Т. 47, № 2. – С. 29 – 37.
5.Либинсон Г.С. Проблемы стандартизации антибиотиков. Устойчивость пенициллинов и цефалоспоринов в растворах // Антибиотики. – 1983. – Т. 28, № 2. –
С. 56 – 75.
31
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Как это выглядит
32
Цефалоспорины
Лекция
1. Общая характеристика и классификация
Цефалоспоринами (цефемами) называют антибиотики, являющиеся производными 7-аминоцефалоспорановой или 7-амино- дезацетоксицефалоспорановой кислоты.
H2N |
S |
|
|
|
H2N |
|
|
|
S |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
O |
|
|
CH3 |
|
|
N |
|
CH3 |
||
|
|
|
|
|
|||||||||
O |
COOH |
|
|
|
O |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
COOH |
|||
|
|
|
|
7-АЦК |
|
|
|
|
|
|
|
7-АДЦК |
|
Открытие антимикробного действия цефалоспоринов относится к 1945 году, когда итальянский учёный Джузеппе Бротзу (профессор университета Сардинии) выделил из пробы морской воды в Сардинии у места слива в море сточных вод грибок Cephalosporium acremonium и установил, что продукты, выделяемые данных организмом, обладают антимикробной активностью. В 1953 году один из этих продуктов (цефалоспорин С) был идентифицирован. Содержание данного вещества в продуктах жизнедеятельности грибка было невелико (по ходу исследования оно было названо «микропримесью к микропримеси»), оно не было пригодно для практического применения, не было найдено фермента цефалоспориназы аналогичного пенициллиназе, поэтому многие учёные (например, Э. Чейн) считали нецелесообразным получение полусинтетических цефалоспоринов на основе цефалоспорина С. Заслуга в «продвижении» цефалоспоринов принадлежит английскому учёному Эдвардсу Абрахаму (Оксфорд). В 1962 году на рынок был выпущен цефалотин. Затем появились цефалоридин, цефалексин и т.д. Во второй половине 1970-х годов в качестве лекарственных средств стали применяться цефалоспорины второго и третьего поколений: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и др. В настоящее время в клинической практике применяют около 40 цефалоспоринов.
Кроме цефемов («истинных цефалоспоринов») к антибиотикам данной группы также цефамицины (7-метоксицефалоспорины), оксацефемы и карбацефемы
|
|
|
|
H |
OCH |
|
|
|
|
H |
OCH |
|
|
|
H |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
R |
1 |
|
|
N |
|
|
|
3 S |
|
R |
|
|
N |
|
|
|
3 O |
R1 |
|
|
N |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
N |
R2 |
|
O |
|
|
N |
R |
O |
N |
|
R2 |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
COOH |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
цефамицины |
|
|
|
|
|
|
оксацефемы |
|
|
|
|
|
карбацефемы |
||||||||||
33
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Как и в случае 6-аминопенициллановой кислоты структуру аминоцефалоспорановых кислот можно описывать двумя видами формул и для данного вещества, а также его производных, используются два способа нумерации.
|
H |
|
H |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
H2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
O 8 1 |
|
|
|
2 CH |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
7 |
|
|
|
6 |
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7 |
6 |
|
|
3 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
CH3 |
H2N |
|
|
|
|
S |
4 |
||||||
O |
8 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
5 |
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H H 5 |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
При использовании второго способа нумерации, принятого в Европейской, Британской и многих других фармакопеях, 7-АЦДК имеет название (6R,7R)-7-амино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт- 2-ен-2-карбоновая кислота. Цефалопорины отличаются друг от друга заместителями расположенными в 3-м и 7-м положениях цефемного ядра.
В зависимости от химической структуры различают следующие группы цефалоспоринов (формулы веществ – см. табл. 2)
цефалоспорины – кислоты (цефазолин, цефалотин)
H |
|
|
R1 N |
|
S |
O |
N |
R2 |
O |
|
|
|
|
COOH |
аминоцефалоспорины (цефалексин)
NH2 H |
|
|
|
|
|
||
R1 |
|
N |
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
N |
|
R2 |
|||
|
|
||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
N-замещённые аминоцефалоспорины (цефоперазон)
R3 |
NH H |
|
|
|
|
|
|||
R1 |
|
|
|
N |
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
N |
|
R2 |
|||
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
иминоцефалоспорины (цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, цефтазидим и др.)
34
Цефалоспорины
N |
R3 |
H |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
S |
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
O |
O |
|
N |
|
R2 |
|||
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
Фармакологическая классификация. В зависимости от отноше-
ния к грамположительной и грамотрицательной микрофлоре, выделяют 4 поколения цефалоспоринов (табл.1).
Таблица 1
Фармакологическая классификация цефалоспоринов
Поколение |
Характеристика |
Лекарственные вещества |
||||
|
|
|
|
|
парентеральные |
пероральные |
первое |
Активны в отношении грам- |
цефалотин |
цефалексин |
|||
|
положительных кокков (кроме |
цефазолин |
|
|||
|
энтерококков), в том числе и |
|
|
|||
|
пенициллиназообразующих. |
|
|
|||
|
Разрушаются |
β-лактамазами |
|
|
||
|
грамотрицательных бактерий |
|
|
|||
второе |
Действуют не только на грам- |
цефуроксим, |
цефуроксим- |
|||
|
положительные кокки, но и |
|
аксетил |
|||
|
некоторые грамотрицательные |
|
|
|||
|
микроорганизмы |
|
|
|
||
третье |
Более активны, чем цефалос- |
цефотаксим, |
цефтибутен |
|||
|
порины I и II поколений, в от- |
цефтазидим, |
цефиксим |
|||
|
ношении |
грамотрицательной |
цефтриаксон, |
|
||
|
микрофлоры. Стафилококк и |
цефоперазон |
|
|||
|
другие кокки к ним менее чув- |
|
|
|||
|
ствительны |
|
|
|
|
|
четвёртое |
Менее активны |
в отношении |
цефепим |
|
||
|
грамположительных |
микроор- |
цефпиром |
|
||
|
ганизмов, чем цефалоспорины |
|
|
|||
|
I поколения, и не превышают |
|
|
|||
|
по активности действие цефа- |
|
|
|||
|
лоспоринов |
III |
поколения на |
|
|
|
|
грамотрицательные |
микроор- |
|
|
||
|
ганизмы, но более устойчивы |
|
|
|||
|
к действию бета-лактамаз и |
|
|
|||
|
высокоэффективны в отноше- |
|
|
|||
|
нии анаэробов |
|
|
|
|
|
35
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 2 |
|
|
Важнейшие представители цефалоспоринов |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
МНН, структурная формула и |
Синонимы и |
|||||||||||||||||
|
химическое название |
|
формы выпуска |
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|||||||
Цефазолина натриевая соль |
|
|
|
|
|
|
Кефзол |
|
|||||||||||
(Cefazolin Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лизолин |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
Оризолин |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
N |
Цефамезин |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефезол |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
S |
S |
N |
|
|||||||
N |
N |
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
екций во флаконах |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
N N |
O |
|
|
|
N |
|
S |
по 0,25; 0,5; 1 и 2 г |
|
||||||||||
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
COONa |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
натрия (6R, 7R)-3-[[5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-тио]метил]- |
|
|
|||||||||||||||||
8-оксо-7-[(1Н-тетразолил-1-ацетил)амино]-5-тиа-1- |
|
|
|||||||||||||||||
азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат |
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Цефалотина натриевая соль |
|
|
|
|
|
|
Кефлин |
||||||||||||
(Cefalotin Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|
|||
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
екций во флаконах |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
по 0,5; 1 и 2 г |
|
||||||||
S |
|
|
|
N |
S |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
O |
CH3 |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
O |
COONa |
O |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
натрия (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метилl]-8-оксо-7-[[2-(2- |
|
|
|||||||||||||||||
тиофенил)ацетил]амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2- |
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
карбоксилат |
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефалексин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кефлекс |
|
(Cefalexin) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цепорекс |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблетки, покры- |
|
|
|
NH2 H |
|
|
|
|
|
|
тые оболочкой, и |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
S |
|
|
капсулы по 0,25 г и |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,5 г; порошок для |
|
|||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
H2O |
приготовления сус- |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
пензий по 2,5 г |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
(6R,7R)-7-[(R)-2-амино-2- фенилацетамидо]-3-метил-8-оксо-5- |
|
|
|||||||||||||||||
тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота |
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
(моногидрат) |
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
36
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефалоспорины |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|||
Цефоперазона натриевая соль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефобид |
|
|||||||||||||
(Cefoperazone Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефоперабол |
|
||||||||
O |
O O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
екций во флаконах |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
N |
|
NH |
H |
|
|
|
N N |
по 0,5; 1 и 2 г |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
S |
N |
|
|
N CH3 |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
S |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
натрия (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-этил-2,3-диоксо-1- |
|
|
||||||||||||||||||||||
пиперазинил)карбонил]амино]- 2-(4- гидроксифе- |
|
|
||||||||||||||||||||||
нил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1 H-5-тетразолил)тио]метил]- |
|
|
||||||||||||||||||||||
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат |
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
Цефотаксима натриевая соль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клафоран |
||||||||||||||
(Cefotaxime Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лифоран |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тарцефоксим |
|
|
|
|
N |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефабол |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
||||
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
екций во флаконах |
|
|||||
N |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
по 1 и 2 г |
|
||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
O |
|
|
CH3 |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
H2N |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||||||
натрия (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(Z)-2-(2- |
|
|
||||||||||||||||||||||
амино-1,3-тиазолил-4)-2-(метиксиимино)ацетил]амино]-8- |
|
|
||||||||||||||||||||||
оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат |
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
Цефуроксима натриевая соль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Зинацеф |
||||||||||||||
(Cefuroxime Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кетоцеф |
|
||||||||
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Суперо |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Цефурабол |
|
||||
|
N |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|
|||||||
O |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
екций во флаконах |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
по 0,25; 0,75 и 1,5 г |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
N |
|
|
O |
|
|
|
|
NH2 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
||||||
натрия (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-[[(Z)- |
|
|
||||||||||||||||||||||
(2-фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]aамино]-8-оксо-5-тиа-1- |
|
|
||||||||||||||||||||||
азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилат |
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
37
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Окончание табл. 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
2 |
|
|||||
Цефуроксим аксетил |
|
|
|
Зиннат |
|
||||||
(Cefuroxime Axetil) |
|
|
|
|
|
|
|
Таблетки по 0,25 и |
|||
|
|
OCH3 |
|
|
|
0,5 г |
|||||
|
|
|
|
|
Порошок для при- |
||||||
N |
H |
|
|
|
|||||||
|
|
|
готовления суспен- |
||||||||
O |
|
|
N |
|
|
|
S |
|
|
||
|
O |
|
|
|
|
|
зии |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
O NH2 |
|||||||
|
|
|
|||||||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
O |
O |
O O |
||||
H3C
O 
CH3
(1RS)-1-(ацетокси)этил (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7- [[(Z)-(2-фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]aамино]-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат
Цефтриаксона натриевая соль |
|
|
|
|
|
Лендацин |
|||||||
(Ceftriaxone Sodium) |
|
|
|
|
|
|
|
Лифаксон |
|||||
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
Лонгацеф |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Офрамакс |
|||
N |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Роцефин |
|||||
|
|
|
|
N |
|
S |
|
|
|
|
|
||
S |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
Цефтриабол |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
N |
O |
|
|
N |
S N N |
|
|
||||||
O |
1 |
H2O |
екций во флаконах |
||||||||||
H2N |
|
|
|
|
COONa |
N |
3 /2 |
по 0,25; 0,5; 1 и 2 г |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ONa |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O
натрия (Z)-(6R,7R)-7-[2-(2-амино-1,3-тиазолил-4)-2- (метоксиимино)ацетамидо]-8-оксо-3-[(2,5-дигидро-2-метил-6- оксидо-5-оксо-1,2,4-триазинил-3)тиометил]-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен карбоксилат
Цефтазидим |
|
|
|
|
|
|
|
|
Вицеф |
(Ceftazidime) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Тазицеф |
|
H3C |
CH3 |
|
Фортум |
|||||
|
|
Цефтидин |
|||||||
|
|
|
O |
COOH |
|
||||
|
|
|
|
Порошок для инъ- |
|||||
|
N |
H |
|
екций во флаконах |
|||||
|
|
|
|
N |
S |
||||
S |
|
|
|
по 1 г |
|||||
|
|
|
|||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
5H2O |
|
N |
|
|
|
|
N |
N |
|||
|
|
||||||||
H2N |
|
|
|
O |
COO |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-амино-1,3-тиазолил-4)-2- |
|||||||||
[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетилl]амино]-8-оксо-3- |
|||||||||
[(1-пиридинио)метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- |
|||||||||
|
|
|
карбоксилат пентагидрат |
|
|||||
38
Цефалоспорины
2.Связь структуры и действия
Вотличие от природных пенициллинов природный цефалоспорин обладает незначительной антибиотической активностью и не может быть использован в качестве лекарственного средства. В основе полусинтетических цефалоспоринов, как уже отмечалось выше, лежит структура 7-аминоцефалоспорановой или 7-аминодезацетоксицефало- спорановой кислоты. Биологической активностью обладают соединения, у которых 6-й и 7-й атомы в остатке 7-АЦК (7-АДЦК) имеют R- конфигурацию (антибиотики, у которых в 7-м положении содержится метоксигруппа, имеют S-конфигурацию данного атома)
R |
H |
H H |
5 |
|
|
||
N |
|
|
S |
|
|
||
1 |
|
|
6 |
|
|
4 |
|
|
|
7 |
|
|
|||
O |
|
N |
|
|
|
||
O |
8 |
2 |
3 |
R2 |
|||
|
1 |
||||||
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
COOH |
|||
В табл. 3 показано влияние изменения структуры цефемного ядра на биологическую активность цефалоспоринов.
Таблица 3
Влияние изменения структуры остатка 7-АЦК (7-АЦДК) кислоты на активность цефалоспоринов
Положение |
Влияние на активность |
|
|
|
|
1 |
|
2 |
С(2) |
При замещении карбоксильной группы в данном положении на |
|
|
сложноэфирную получают цефалоспорины-пролекарства (например, |
|
|
цефуроксим аксетил). Данные |
вещества применяют перорально. |
|
Они хорошо всасываются в ЖКТ и затем в плазме гидролизуются |
|
|
неспецифическими эстеразами с образованием активного антибио- |
|
|
тика |
|
|
|
|
С(3) |
Заместитель в данном положении оказывает существенное влия- |
|
|
ние на фармакокинетические |
свойства цефалоспоринов. В |
|
качестве заместителей обычно используют различные азот и серусо- |
|
|
держащие гетероциклические системы. Введение заместителей с |
|
|
четвертичным аммониевым азотом приводит к увеличению антибак- |
|
|
териальной активности соединения (особенно в отношении грамот- |
|
|
рицательных микроорганизмов) |
|
|
|
|
С(4) |
Введение в данное положение алкоксигрупп уменьшает антибакте- |
|
|
риальную активность, причём тем сильнее, чем больше атомов угле- |
|
|
рода содержится в алкоксильном остатке |
|
|
|
|
39
|
|
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Окончание табл. 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
S(5) |
Образование сульфоксидов приводит к уменьшению биологической |
|
|||||||||||
|
|
активности, замена серы на кислород или углерод повышает её |
||||||||||||
|
|
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
H |
|
OCH |
3 O |
|
N N |
||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
N N CH |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
HO |
O |
|
|
N |
|
S |
||||||
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
COONa |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
моксалактама динатриевая соль |
|||||||||||
|
|
|
NH2 |
H |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
Cl |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
лоракарбеф |
|
COOH |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
C(6) Введение заместителей в данное положение приводит к полной потере антибактериальных свойств цефалоспорина
C(7) Модификация N-ацильного заместителя в 7β-положении явля-
ется основным способом модификации фармакологических свойств антибиотика и используется для получения полусинтетических цефалоспоринов.
Введение метокси- (цефамицины) или N-формиламиногруппы в 7-е положение повышает устойчивость соединения в отношении β- лактамаз
|
H OCH |
|
|
S |
3 |
S |
|
N |
|
||
O |
N |
O |
NH2 |
|
O |
COONa |
O |
|
|
цефокситина натриевая соль
Важнейшими представителями цефалоспоринов являются иминоцефалоспорины. Одним из факторов, влияющих на антибактериальную активность данных соединений, является конфигурация двойной связи C=N: Z-изомеры (син-изомеры) более активны, чем E-изомеры (анти- изомеры). Например, в случае цефотаксима
40