Хронические лейкозы. Капустинский М.Н

Увеличение количество эозинофилов в крови 4%;

Тромбоцитоз 500х109/л;

Лейкоцитоз 100х109/л.

Пациенты, имеющие 4 названных фактора, относятся в группу плохого прогноза. Самый неблагоприятный прогноз при развитии бластного криза, а также у лиц, у которых наличие филадельфийской хромосомы сочетается с утратой Υ-хромосомы.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) –это В- клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих размеры и морфологию нормального зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий иммунофенотипу В-лимфоцитов поздних стадий дифференцировки.

Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.

В США и Европе у 95-98% больных ХЛЛ - это В-клеточная опухоль, в то время как в азиатских странах преобладает Т-клеточный фенотип.

История изучения ХЛЛ начинается с 1856 года, когда R. Virchow впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови; в 1903 году W. Jurk дал детальное описание клинической картины.

Эпидемиология.

ХЛЛ – наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии и насчитывает 25-30% всех лейкозов, в восточном полушарии заболеваемость ХЛЛ менее 5%.

Медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет 65 лет, однако (ХЛЛболезнь пожилых людей), у 10-15% больных средний возраст до 50 лет.

Чаще болеют мужчины, чем женщины: 3,9 и 2,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Этиология.

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной.

Возможные этиологические причины:

1. Генетический компонент заболевания – ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает у следующего поколения в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении.

Специфических хромосомных аномалий при ХЛЛ не выявлено. Однако развитие новых технологий, таких как флюоресцентная in situ гибритизация

(FISH) выявляет такие генетичесие аномалии, как трисомия 12, хромосомные аберрации 14q, 11q, 17p, что связано с плохим исходом.

2.Биологические концепции – повышенная экспрессия на 90% В-ХЛЛ клеток белков семейства гена ВСL-2, являющихся ключевыми регуляторами апоптоза, мутации гена р53 и увеличение уровня экспрессии ингибитора циклинзависимой киназы р27 коррелируют с прогрессированием заболевания

иответом на лечение.

3.Большое значение придается повышенному уровню ИЛ-8, как фактору, связанному с плохим прогнозом и высоким риском смерти.

4.Важным прогностическим фактором В-ХЛЛ является усиленная экспрессия CD 38.

Патогенез.

Основные признаки ХЛЛ – лимфатический лейкоцитоз, увеличение лимфоузлов, селезенки и печени – обусловлены разрастанием зрелых лимфоцитов, принадлежащих к малой субпопуляции CD 5+ лимфоцитов.

Выделяют два варианта ХЛЛ:

1) происходящий из нативных В-клеток, не прошедших этап мутаций

Vн-генов в герминальном центре (центре размножения во вторичном В- клеточном фолликуле в кортикальной зоне лимфоузлов + экспрессия CD38 – плохой прогноз)

2) возникающий из В-клеток памяти, которые подверглись соматическим гипермутациям Vн-генов иммуноглобулинов в герминальном центре.

Исследования с использованием методики ДНК-чипов показали, что клетки В-ХЛЛ обладают характерным профилем экспрессии генов, продуктом одного из которых является сигнальная молекула ZAP-70, коррелирующая с мутационным статусом Vн-генов - вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (ПЦР, иммунофлуоресценция, флоуцитометрия).

Классификации хронического лимфолейкоза

Стадии хронического лимфолейкоза: начальная стадия, развернутая стадия, терминальная стадия.

Формы болезни: быстропрогрессирующая, «застывшая»

А.И. Воробьев (1999) выделяет следующий клинические формы:

1.Доброкачественная- характеризуется абсолютным лимфоцитозом в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов, редко превышающего 20-30х109/л на протяжении 2-3 лет, медленным ростом лимфатических узлов (чаще поражаются шейные). Признакотсутствие прогрессирования опухоли в течении 3 лет. Цитостатическая терапия не назначается. Первично сдерживающая терапияхлорамбуцил (лейкеран, хлорбутин)- от 2 до 10 мг/нед.;

2.Прогрессирующая (классическая)- изменения нарастают быстро от месяца к месяцу (количество лейкоцитов до 100-200х109/л и величина л/у). Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные. Консистенция лимфатических узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. Селезенка незначительно увеличена, затем размеры ее растут. Назначался лейкеран по 2-15 мг/сут в зависимости от количества лейкоцитов. Необходимо довести количество лейкоцитов до 50 тыс и перевести больного на поддерживающую терапию лейкераном 2-5 мг/нед. Продолжительность жизни10 лет;

3.Спленомегалическая (селезёночная)- нет значительного увеличения лимфатических узлов, незначительный лейкоцитоз в периферической крови, большая плотная селезенка (занимает почти всю левую половину брюшной полости). Ведущие синдромы: анемический, геморрагический, инфекционных осложнений. Лечение по протоколу FCР (флударабин + циклофосфан + преднизолон);

(Увеличение селезенки у больных ХЛЛ)

4.Опухолевая- быстрый рост и значительное увеличение лимфатических узлов (консистенция их плотная, спаяны в пакеты, б/б, не спаяны с окружающей тканью, деформируют внешний вид больного- «борцовская шея») при невысоком лейкоцитозе. Гипертрофия

мезентериальных лимфатических узлов. Количество лейкоцитов в периферической крови, как правило, не превышает 100 тысяч, в пунктате 20-40%, но может быть и тотальное поражение.

Продолжительность жизни- 3-5 лет. Раннее использовалась монотерапия циклофосфаном (в/в, фл по 200 мг)- по 400 мг в/в через день, на курс- 4-14 г. При отсутствии эффектабольного переводят на курс ПХТ: ЦП (циклофосфан-преднизолон), ЦОП (циклофосфан- онковин-преднизолон), СНОР (циклофосфан + преднизолон +винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

(Увеличение шейных лимфоузлов у больной ХЛЛ)

5.Абдоминальная- ведущий клинический симптомзначительное увеличение внутрибрюшинных л/у, остальные л/у увеличены незначительно или не увеличены;

6.Костномозговая- характеризуется отсутствием гепатоспленомегалии, нет больших лимфатических узлов и большого количества лейкоцитов. Однако течение тяжелое. Ведущий синдром – анемический; может

быть геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией. Возможен сепсис, частые инфекции.

Характерна быстропрогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами;

7.Пролимфоцитарная- 15% и более клеток представлены пролимфоцитами (незрелые лимфоциты). Характерны высокие цифры лейкоцитов (до 300-800 тыс.). Резко увеличена селезенка. Течение тяжелое, быстропрогрессирующее. Картина крови включает лейкоцитоз различной выраженности, нейтропению, анемию.

Стечением времени одна форма ХЛЛ может переходить в другую.

Классификация стадий по К. Rai.

♦ Низкий риск:

0 - лимфоцитоз: более 15 Х 109/л в крови, более 40% в костном мозге. (Продолжительность жизни как в популяции);

♦ Промежуточный риск:

I - лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов (продолжительность жизни 9 лет);

II- лимфоцитоз + увеличение печени и/или селезенки независимо от увеличения лимфатических узлов (л/у) (продолжительность жизни 6 лет);

♦Высокий риск:

III- лимфоцитоз + анемия (гемоглобин <110 г/л) независимо от увеличения л/у и органов (продолжительность жизни 1,5 года).

IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения менее 100 Х 109/л, независимо от наличия анемии, увеличения л/у и органов. (Медиана выживаемости 1,5 года).

Классификация стадий по J. Binet.

Стадия А – содержание Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100 х 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1-2 областях (продолжительность жизни как в популяции).

Стадия В – Hb более 100 г/л, тромбоцитов более 100х109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях (медиана выживаемости 7 лет).

Стадия С - Hb менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов (медиана выживаемости 2 года).

Клиническая картина.

Начальная стадия.

ХМЛ чаще всего начинается исподволь. Обычно компенсированные больные обнаруживаются случайно. Жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость, резкую потливость, особенно в жаркие времена года. Признаков интоксикации нет. Увеличение лимфатических узлов от 1,5- 2 см до 10-15 см в диаметре. Узлы мягкие, подвижные, тестоватой консистенции, не спаянные между собой и окружающими тканями (чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные), кожа над ними не изменена, никогда не нагнаиваются и свищей не образуют. Признаков интоксикации нет. Печень и селезенка не увеличены, иногда у края реберной дуги.

Вгемограмме - лейкоциты до 40-50 тыс., незначительная тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз не менее 1 месяца, клетки Боткина-Гумпрехта, количество не имеет прогностического значения.

Вкостном мозге увеличен процент лимфоцитов (не меньше 30%), может быть сужение гранулоцитарного, эритроидного ряда.

Развернутая стадия.

Выделяют 2 основных синдрома:

1)Генерализованная лимфаденопатия;

2)Гепатоспленомегалия.

Генерализованное увеличение лимфатических узлов (рис. 1,2). Они не спаяны между собой, плотные, подвижные, безболезненные - исключение составляют лимфатические узлы, расположенные у сплетений (например, плечевого), могут образовывать пакеты, никогда не спаяны с окружающей тканью, кожа над ними не изменена, никогда не нагнаиваются и свищей не образуют.

Рис. 1,2. Хронический лимфолейкоз: двустороннее увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов. Больному 65 лет. Гемоглобин 12,5 мг%; лейкоциты 150×109/л

(лимфоциты 140×109/л); тромбоциты 120×109/л (по В. Хоффбранд, Дж. Петит, 2007).

Размеры печени и селезенки увеличены в разной степени.

Обращает на себя внимание у таких больных одутловатость лица, шум в ушах, цианоз, осиплость голоса, расширение вен грудной клетки, рентгенологически – расширение лимфатических узлов средостения.

Лабораторные проявления

анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз,

тени Боткина-Гумпрехта ( клетки представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка из-за множества лейкоцитов, т.е. это раздавленные ядра лимфоцитов)

Рис. 3. Хронический лимфолейкоз: мазки крови четырёх больных.

Лимфоциты имеют тонкие ободки цитоплазмы и ядра с крупными глыбами хроматина. В большинстве клеток ядрышек нет (по В. Хоффбранд, Дж.

Петит, 2007).

Лейкоцитоз (вне связи с инфекцией) выходит за 50х109/л и нарастает помесячно.

Появляется повышенная утомляемость, слабость, потливость, снижается работоспособность, теряется масса тела, появляются цитолитические кризы.

Биохимический анализ: гипопротеинемия и гипогаммоглобулинемия.

У 60 % больных определяется моноклональный иммуноглобулин, обычно Ig М, в сыворотке крови и моче.

Стернальная пункция – не менее 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга. Для верификации диагноза она не нужна, необходима для контроля лечения.

Терминальная (кахектическая) стадия.

Выраженый анемический, геморрагический, интоксикационный синдромы, синдром инфекционных осложнений. Увеличенные лимфатические узлы приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром (саркомный рост). Возможно развитие нейролейкемии. Может быть появление бластов в периферической крови, бластный криз или саркоматизация лимфатических узлов.

Кахексия, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, повышенная инфекциозность.

Критерии диагностики ХЛЛ.

Периферическая кровь:

-лейкоцитоз,

-абсолютный лимфоцитоз в крови более 5 х 109/л,

-тени Боткина-Гумпрехта ( клетки представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка из-за множества лейкоцитов, т.е. это раздавленные ядра лимфоцитов)

Стернальная пункция – не менее 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга. Для верификации диагноза она не нужна, необходима для контроля лечения.

Иммунологическое подтверждение наличия клонового В-клеточного характера лимфоцитов.

Увеличение селезенки и печени - необязательный признак.

Иммунофенотипирование, опухолевых клеток при ХЛЛ: СD – 5,19, 23.

Метод верификации диагноза (рис.8) – стернальная пункция (лимфоцитов > 30%).

Рис 8. Хронический лимфолейкоз: биоптаты костного мозга. А. Диффузная инфильтрация костного мозга лимфоцитами (плотно прилегающие друг к другу клетки с мелкими плотными ядрами). Б. Очаговая инфильтрация костного мозга лимфоцитами (другой больной). В. Интерстициальная инфильтрация (по В. Хоффбранд, Дж. Петит, 2007).

Трепанобиопсия (диффузная лимфатическая гиперплазия) и флоуцитометрия (определение протеина ZAP-70) позволяют определить В- клеточную инфильтрацию и провести дифферениальную диагностику с лимфомами.

Прогностические факторы.

Отсутствие мутаций JgVн – генов лимфоцитов. Экспрессия Zap – 70 и CD 38.

Высокий уровень β2 – микроглобулина, лактатдегидрогеназы и тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23.

Выраженная экспрессия BCL-2. Хромосомные аберрации – 11q, 17p.

Осложнения ХЛЛ.

► инфекционные осложнения (тяжёлые пневмонии, опоясывающий герпес); ►аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия без значительного повышения ретикулоцитов и снижения тромбоцитов, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура); ►развитие вторичных опухолей (рак кожи, гортани и легких, желудка, мочевого пузыря и др.).

Исходы

Трансформация в лимфосаркому (синдром Рихтера).

Лечение.

До начала века терапия всех лейкозов была одинаковой (мышьяк, уретан). С 1902 года – рентгенотерапия.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины 20 столетия. В 1949 году Pearson и соавт. сообщили об уменьшении пролиферации при ХЛЛ под влиянием стероидных гормонов. Важное событие – появление алкилирующих препаратов – хлорамбуцин (дериватазотистого иприта).

С 60-х годов успешно применялась первично-сдерживающая терапия. В зависимости от количества лейкоцитов назначена доза хроамбуцила.

В начальной стадии:

-диспансерное наблюдение;

-запрещены инсоляция, переохлаждение;

-нельзя применять анальгетики, сульфаниламиды, барбитураты;

-щадящий режим;

- ограничение физических нагрузок.

Начало цитостатической терапии решается индивидуально.

Среди препаратов первой линии наиболее важное место занимают аналог пуриновых нуклеозидов – флударабин (флудара) и представитель алкилирующих препаратов хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран).

Изучено влияние флюдобарина, показана его эффективность. В настоящий момент считают этот препарат средством «терапии спасения». Назначают 25 мг/м2 5 дней подряд каждые 28 дней. Препарат назначают при рецидивирующих и характерных формах лимфом. Больным моложе 60 лет показана трансплантация костного мозга или стволовых клеток, если неэффективен флюробарин.

Показания к лечению цитостатиками :

-наличие «общих» симптомов: усталость, потливость, снижение массы тела;

-анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга, лейкемическими клетками;

-аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;

-массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;

-лимфоцитоз более 150 х 109/л;

-удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее, чем за 12 месяцев;

-повышенная подверженность бактериальной инфекции;

-лимфоцитоз в костном мозге более 80%;

-комплексные хромосомные аберрации;

-стадия болезни: С по Binet, III-IV по Rai.

Наибольшее распространение в 70-80-х годах получили схемы СОР, СHOР, САР.

"Золотой стандарт" лечения ХЛЛ – ПХТ по протоколу СОР

(циклофосфан + винкристин + преднизолон) (ПХТ – полихимиотерапия). Схема FCР (флударабин + циклофосфан + преднизолон).

СНОР (циклофосфан + преднизолон +винкристин + гидроксиадриамицин или адриабластин).

САР: Циклофосфан (500 мг/м2 в/в в сутки в 1 день) + Адриамицин (50 мг/м2 1 день в/в) + Преднизолон (60 мг/м2 внутрь с 1 по 5 день).

Интервалы между циклами составляют 21-28 дней в зависимости от показателей крови.

При симптомах сдавления органов лимфатическими узлами - лучевая терапия.

Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат - по показаниям. При интоксикационном синдроме - плазмаферез.