УМК нефрология / СД 2

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ДЛЯ СТУДЕНТОВ

К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ

1. Тема: Поражение почек при сахарном диабете (СД), системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, РА, системных васкулитах), миеломной болезни.

2. Цель занятия: Ознакомить студентов с клинико-морфологическими особенностями поражения почек при вышеназванных заболеваниях, указать прогностическое значение вовлечения почек в патологический процесс.

Студент должен знать:

• морфо-функциональное строение нефрона;

• патогенез диабетической нефропатии (гиперфильтрация) и клинико-лабораторные признаки; методы ранней диагностики и лечения диабетической нефропатии;

• клинические проявления волчаночного нефрита, принципы лечения люпус-нефрита;

• варианты поражения почек при РА (вторичный амилоидоз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и канальцевые дисфункции, лекарственные нефропатии), методы ранней диагностики и лечения;

• Клинико-морфологические особенности поражения почек при системных васкулитах. Принципы лечения.

• Почечные проявления миеломной болезни и их причины (протеинурия, острая и хроническая почечная недостаточность, А амилоидоз, канальцевые

• дисфункции).

Диабетическая нефропатия - общее понятие, объединяющее ряд вариантов поражения почек при сахарном диабете, в том числе гломерулосклероз, инфекцию мочевых путей с пиелонефритом и папиллярным некрозом, а также атеросклеротический нефроангиосклероз. Хотя наиболее характерным с исторических позиций для сахарного диабета считается диабетический гломерулосклероз, описанный впервые в 1936 году Киммельстилом и Вильсоном, и в меньшей степени инфекционные почечные осложнения.

Вместе с нейропатией и ретинопатией нефропатия относится к наиболее тяжелым проявлениям распространенной диабетической микроангиопатии - грозного осложнения сахарного диабета. Именно в сочетании с другими вариантами микроангиопатии, особенно с ретинопатией, возникает нефропатия. Диабетическая нефропатия у ряда больных определяет прогноз - поражение почек у больных сахарным диабетом является причиной смерти значительно чаще, чем другие висцеральные поражения.

Частота выявления диабетической нефропатии находится в тесной зависимости от длительности сахарного диабета. Максимальный пик развития нефропатии приходится на сроки о 15 до 20 лет существования сахарного диабета.

СТАДИИ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

НЕФРОПАТИИ ( по С.Е. Моgensen )

Стадии ДН	Основные характеристики	Время появления от начала диабета
Доклиническая I - гиперфункции	Гиперфильтрация Гиперперфузия Гипеотрофия почек Нормоальбуминурия	Дебют сахарного диабета
II -начальных Структурных Изменений почек	Утолщение базальной мембраны клубочков Экспансия мезангиума Гипрефильтрация Нормоальбуминурия	Более 2 лет
III - начинающейся ДН	Микроальбуминурия Нормальная или умеренно повышенная СКФ	Более 5 лет
Клиническая IV- выраженной ДН	Протеинурия Артериальная гипертензия Снижение СКФ Склероз 50-75% клубочков	Более 10-15 лет
V - уремии	Снижение СКФ до 10мл/мин Тотальный диффузный или узелковый гломерулосклероз	Более 15-20 лет

ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА :

1. Метаболическая - наиболее распространенная теория. Согласно этой теории все варианты поражений при сахарном диабете, в том числе и сосудов, их базальной мемебраны, связаны с первичным расстройством липидного, гликопротеинового, белкового и углеводного обмена вследствие полной или частичной недостаточности инсулина.

2. Гемодинамическая - тесно связана с предыдущей теорией. Она объясняет формирование диабетического гломерулосклероза нарушением внутрипочечной гемодинамики, т е развитием внутриклубочковой гипертонии (высокого гидростатического давления внутри капилляра клубочков) и гиперфильтрации (высокой скорости клубочковой фильтрации).

3. Генетическая теория - связывает развитие диабетической нефропатии с различными наследственными и генетическими факторами.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

Активное лечение диабетической нефропатии надо начинать на стадии микроальбуминурии. Основными принципами лечения на этой стадии, помимо оптимальной компенсации углеводного обмена, являются нормализация внутрипочечной и системной гипертонии. С этой целью среди медикаментозных препаратов предпочтение отдают ингибиторам АПФ. Основным показанием к назначению этих препаратов служит стойкая микроальбуминурия даже при нормальном уровне системного АД.

Основные принципы лечения ДН:

• Низкобелковая безсолевая диета: ограничение употребления животного белка до 0,6-0,7 г/кг в сутки и ограничение соли до 3-5 г в сутки.

• Нормализация артериального давления. Предпочтение отдается ингибиторам АПФ, но могут применяться и другие гипотензивные препараты: антагонисты кальция, селективные бета-блокаторы.

• Коррекция гиперлипидемии: соблюдение гиполипидемической диеты. При повышении общего холестерина более 6,5 ммоль/л и триглицеридов сыворотки более 2,2 ммоль/л рекомендуется присоединение лекарственных средств, нормализующих липидный спектр крови.

Поражение почек при системных заболеваниях

Системная красная волчанка – заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, протекающее с иммунными нарушениями, составляющими основу патогенеза болезни: поражаются кожа, суставы, серозные оболочки, сердце, нервная система и почки.

Поражение почек при СКВ – одна из наиболее актуальных проблем, т.к. именно ренальная патология определяет во многом течение и прогноз этого заболевания.

Характер поражения почек разнообразен: это м.б. инфекция мочевых путей, тромбоз почечных вен, амилоидоз, тубулоинтерстициальный нефрит, волчаночный нефрит. Можно выделить несколько клинических вариантов волчаночного нефрита, в зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза заболевания. Выделяют активные формы нефрита и неактивный ВН с минимальным мочевым синдромом. К активным формам относятся:

1. Быстропрогрессирующий ВН

2. ВН с нефротическим синдромом

3. ВН с выраженным мочевым синдромом

1. Быстропрогрессирующий ВН (10-12%) протекает с нефротическим синдромом, артериальной гипертензией, ранним (в первые месяцы от начала заболевания) развитием ХПН. Морфологическиобычно обнаруживают диффузный пролиферативный ВН, часто с формированием полулуний.

2. ВН с нефротическим синдромом (30-40%) – характерны все признаки нефротического синдрома.

3. Активный ВН с выраженным мочевым синдромом (30%) - (суточная протеинурия более 0,5 г/сут м.б. в сочетани с гематурией или артериальной гипертензией).

4. Неактивный ВН с минимальным мочевым синдромом – протеинурия ниже 0,5 г/сут. При данной форме поражение почек отступает на второй план в клинической картине болезни, обычно имеющей хроническое течение.

Использование прижизненной биопсии почек способствовало более глубокому пониманию морфологических изменений в этом органе при СКВ. Морфологические изменения в почках при СКВ встречаются значительно чаще, чем клинические проявления нефрита. Иммунофлюоресцентное исследование биоптата практически у всех больных выявляет депозиты иммуноглобулинов на базальной мембране гломерул. Гистологические изменения в биоптате находят и у больных СКВ без клинических признаков нефрита.

Морфологическая классификация волчаночного нефрита

[ВОЗ, пересмотр 1995г.]

I класс: нормальные клубочки

А - без изменения при всех методах исследования

В - нормальные при световой микроскопии, но с депозитами при электронной или иммунофлуоресцентной микроскопии

II класс: чисто мезангиальные повреждения (мезангиопатия)

А - расширение мезангия и/или легкая гиперцеллюлярность (+)

В - умеренная гиперцеллюлярность (++)

III класс: фокальный сегментарный гломерулонефрит (с легкими или умеренными мезангиальными изменениями)

А - активные некротизирующие изменения

В - активные и склерозирующие изменения

С - склерозирующие изменения

IV класс: диффузный гломерулонефрит (выраженная мезангиальная, эндокапиллярная или мезангиокапиллярная пролиферация и/или обильные субэндотелиальные депозиты. Мезангиальные депозиты присутствуют непостоянно, а субэпителиальные депозиты часто и могут быть многочисленными).

А - без сегментарных изменений

В - с активными некротизирующими изменениями

С - с активными и склерозирующими изменениями

D - со склерозирующими изменениями

V класс: диффузный мембранозный гломерулонефрит

А - чистый мембранозный гломерулонефрит

В - в сочетании с признаками класса II (a или b)

VI класс: фибропластический (склерозирующий) гломерулонефрит

Лечение:

При активных формах нефритов применяют ударные дозы кортикостероидов – “пульс-терапию” – внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона 3 дня подряд.

Лечение кортикостероидами обязательно проводят на фоне диеты с исключением поваренной соли и ограничение белка.

Терапия цитостатическими препаратами показана при тех же клинических формах, что и лечение высокими дозами кортикостероидов.

Системные васкулиты – большая группа заболеваний, характеризующаяся воспалением и некрозом сосудистой стенки.

Почки нередко поражаются при системных васкулитах. Это неудивительно, с учетом богатого кровоснабжения почечной паренхимы. Наиболее часто почки вовлекаются в патологический процесс при васкулитах мелких сосудов, таких как микроскопический полиангиит (микроскопический полиартериит), гранулематоз Вегенера, пурпура Шенлейна-Геноха, криоглобулинемический васкулит. Именно для этих васкулитов характерно поражение капилляров.

Васкулиты, повреждающие мелкие сосуды, вызывают главным образом воспаление клубочков, приводя к нефриту и почечной недостаточности. Микроскопический полиартериит и гранулематоз Вегенера, вероятно, могут быть вызваны антителами к цитоплазме нейтрофилов. Пурпура Шенлейна-Геноха обусловлена иммунными комплексами, преимущественно несущими в своем составе иммуноглобулин А и локализующимися в мелких сосудах. Криоглобулинемические васкулиты иногда вызываются вирусом гепатита С. Некротизирующие васкулиты сосудов среднего калибра, такие как классический узелковый полиартериит и болезнь Кавасаки, реже ведут к развитию гломерулонефрита. Для них более характерны инфаркты почек вследствие тромбоза крупных экстра- и интраренальных артерий, кроме того они могут приводить к угрожающим жизни кровотечениям из-за разрыва аневризм. Васкулиты крупных сосудов, такие как гигантоклеточный (темпоральный) артериит и болезнь Такаясу, лишь изредка поражают почки, обычно по типу ишемии вследствие воспаления почечных артерий и брюшной аорты. Такая ишемия способна вызвать реноваскулярную гипертонию. У больных с синдромом Гудпасчера развивается быстропрогрессирующий гломерулонефрит, обусловленный антителами к базальной мембране клубочков. Поражение почек при системных васкулитах сопровождается широким спектром гистологических и иммуногистохимических изменений.

К изложенному следует добавить, что при микроскопическом полиартериите базальные мембраны клубочков и капсулы Боумена часто имеют разрывы в зоне некроза, нередко обнаруживаемые при электронно-микроскопическом исследовании.

Гломерулярные сегменты без признаков некроза зачастую не содержат большого количества инфильтрирующих их клеток, хотя в отдельных клубочках может обнаруживаться большое количество нейтрофилов. Как правило, они располагаются и в капиллярных петлях, соседних с некротическими сегментами. Такие же изменения, не сопровождаемые признаками поражения экстрагломерулярных сосудов, расцениваются некоторыми авторами как изолированный почечный вариант микроскопического полиартериита. Характерным иммуногистологическим признаком является малое количество депозитов иммуноглобулинов в клубочках или их полно отсутствие. Именно этот признак позволяет дифференцировать микроскопический полиартериит от таких иммунокомплексных васкулитов, поражающих малые сосуды, как пурпура Шенлейна-Геноха, эссенциальный криоглобулинемический васкулит, а также от васкулитов при системной красной волчанке и сывороточной болезни.

Клинические проявления поражения почек при системных васкулитах включают в себя следующие варианты гломерулонефрита (ГН):

1. ГН с изолированным мочевым синдромом,

2. ГН с гипертензионным синдромом,

3. ГН с нефротическим синдромом,

4. смешанный вариант ГН,

5. быстропрогрессирующий ГН.

1. При ГН с изолированным мочевым синдромом экстраренальные проявления (отеки, артериальная гипертония) отсутствуют, при исследовании мочи обнаруживается небольшая или умеренная протеинурия (не более 3 г белка в сутки), эритроцитурия, возможна незначительная лейкоцитурия. В настоящее время появляется все больше данных о том, что продолжающаяся протеинурия является фактором, непосредственно повреждающим почку, а степень этого повреждения находится в прямой зависимости от уровня протеинурии. Полагают, что выделение белка с мочой на уровне 1,5-2 г в сутки и более является серьезным фактором прогрессирования гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Такой клинический вариант гломерулонефрита возможен при пурпуре Шенлейна-Геноха, криоглобулинемическом васкулите, волчаночном васкулите, а также у некоторых больных с артериитом Такаясу или облитерирующим тромбангиитом.

2. Для ГН с гипертензионным синдромом на первое место выходит повышение артериального давления сочетающееся с мочевым синдромом.

3. Известно, что клинико-лабораторные проявления нефротического синдрома наряду с такими изменениями белкового спектра крови, как гипопротеинемия, гипоальбуминемия, диспротеинемия, гипер-a2-глобулинемия, гиперфибриногенемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, характеризуются потерей белка с мочой более 3,0-3,5 г/сут, а также экстраренальными проявлениями в виде отеков, нередко достигающих степени анасарки с водянкой полостей. Клинические маркеры нефротического синдрома при системных васкулитах не отличаются от таковых при брайтовом нефрите. ГН с нефротическим синдромом может развиться у больных с иммунокомплексными васкулитами, он также нередок при некротизирующих и гранулематозно-некротизирующих васкулитах. Во всех этих случаях возможно развитие и третьего клинического варианта ГН, сочетающего нефротический синдромом с артериальной гипертензией. Такой вариант поражения почек весьма характерен для волчаночного васкулита.

4. Для смешанной формы ГН характерно сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии.

5. Отдельного обсуждения заслуживает вариант поражения почек при системных васкулитах, проявляющийся быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Для него характерно быстрое, зачастую необратимое, снижение клубочковой фильтрации с развитием почечной недостаточности в течение нескольких недель или месяцев. Целесообразно выделять острое и подострое течение быстропрогрессирующего гломерулонефрита, аналогичное вариантам течения АНЦА-индуцированных (ассоциированных) системных васкулитов (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит) и васкулитов, вызываемых антителами к базальной мембране клубочков (синдром Гудпасчера). При остром по началу течении системного васкулита быстропрогрессирующий гломерулонефрит проявляется гипергидратацией, азотемией, достигающей высокого уровня за короткий промежуток времени, нередкими нефротическим синдромом и артериальной гипертензией. В случае подострого течения некротизирующего или гранулематозно-некротизирующего васкулита динамика нарушения почечных функций растягивается на несколько месяцев. При этом в дебюте нефрита она может носить транзиторный характер. В связи с этим клиническая картина в первые недели заболевания напоминает острый гломерулонефрит. Однако неумолимое в последующем снижение функции почек, нарастание экстраренальных проявлений (отеки, сердечная недостаточность) не оставляют сомнений в наличии именно быстро прогрессирующего гломерулонефрита.

При лабораторной диагностике следует обращать внимание на присутствие в мочевом осадке эритроцитарных цилиндров, контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Важным диагностическим маркером являются антитела к базальной мембране клубочков или АНЦА, позволяющие определить нозологический вариант васкулита. Окончательный диагноз устанавливается по результатам диагностической нефробиопсии. Гистологическим маркером быстропрогрессирующего гломерулонефрита является пролиферативный нефрит с выраженной экстракапиллярной инфильтрацией (гломерулонефрит с полулуниями) и некрозом клубочковых петель. Следует отметить, что экстракапиллярные полулуния в отдельных клубочках наблюдаются и при других нефритах, поэтому критерием быстропрогрессирующего гломерулонефрита они становятся только тогда, когда их находят не менее чем в половине клубочков исследуемого биоптата. Прогноз больного одинаков как при 20%, так и при 50% наличии в биоптате клубочков с экстракапиллярной пролиферацией в виде полулуний. При изучении почечной выживаемости (ПВ) больных с некротизирующими васкулитами было установлено, что 5-летняя ПВ была выше при гранулематозе Вегенера (67%), чем при микроскопическом полиартериите (26%). Необходимо помнить, что ухудшение почечных функций может быть обусловлено не только высокой активностью васкулита, но и рядом других возможных факторов, влияющих на прогрессирование вторичной нефропатии. Среди последних хорошо известны такие, как плохо корригируемая гипертензия, приводящая к высокому гидростатическому давлению в почечных клубочках и инфекция мочевыводящих путей. Эти факторы у больных системными васкулитами должны вовремя обнаруживаться и устраняться адекватной терапией.

Ревматоидный артрит - системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного артрита. В патологический процесс при РА часто вовлекаются почки. Основные варианты поражения почек при РА:

1. Амилоидоз

2. Гломерулонефрит

3. Тубулоинтерстициальный нефрит (связанный с длительным приемом НПВС)

См методические рекомендации по данным темам.

Множественная миелома - наиболее частое заболевание в группе диспротеинозов. В основе болезни лежит пролиферация одного клона плазматических клеток с гиперпродукцией легких цепей иммуноглобулинов, каппа- или лямбда - типов.

Заболевание поражает несколько чаще женщин, возрастной пик приходится на 60-70 лет. Клиническая картина обусловлена поражением костей (боли, переломы, гиперкальциемия, вызывающая анорексию, депрессию, рвоту) и почек; могут наблюдаться геморрагии, неврологические симптомы. Характерны анемия, резкое повышение СОЭ, гиперпротеинемия, наличие парапротеинов в сыворотке крови и в моче; в стернальном пунктате повышено содержание плазматических клеток.

Поражение почек при ММ является следствием:

• Гиперпродукции и избыточной экскреции моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

• Отложения парапротеинов в виде амилоидных фибрилл и/или легких цепей а почечных сосудах, БМК, интерстиции

• Инфильтрации плазматическими клетками паренхимы почек.

Кроме того, в генезе поражения почек играют роль гиперкальциемия, гиперурикемия, инфекция мочевых путей, повышенная вязкость крови.

ПАТОГЕНЕЗ МИЕЛОМНОЙ НЕФРОПАТИИ:

Специфическим для ММ поражением почек является нефропатия, связанная с избыточной экскрецией легких цепей и их повышенной реабсорбцией в проксимальных канальцах (миеломная почка), для которой характерно преимущественно тубулоинтерстициальные изменения. Перенасыщение клеток проксимальных канальцев легкими цепями приводит к истощению катаболических ферментов, снижению реабсорбции и переполнению просвета канальцев легкими цепями; развиваются атрофия и некроз клеток канальцев, разрушение их стенки, приводящее к выходу белков из просвета канальцев в интерстициальное пространство.

Характерны внутриканальцевые преципитаты ("слепки", "цилиндры"), основу которых составляют легкие цепи (белок Бенс-Джонса), связывающийся с гликопротеином Тамм-Хорсволла, синтезируемым клетками толстого восходящего сегмента петли Генле; преципитаты могут также содержать альбумин, фибриноген, канальцевый эпителий, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА:

Клинически миеломная почка характеризуется протеинурией различной выраженности с признаками почечной недостаточности или без них. Величина протеинурии колеблется от следовой до значительной, достигающей 20 г/сут (у отдельных больных -60-80 г/сут), однако нефротический синдром не развивается, поскольку белки мочи представлены преимущественно легкими цепями, что не сопровождается снижением альбуминов сыворотки крови.

Особенностью мочевого синдрома при множественной миеломе является относительная изолированность протеинурии, хотя последняя может сочетаться с незначительной лейкоцитурией, эритроцитурией, цилиндрурией. Тяжелое поражение канальцевого аппарата может проявляться клинически как парциальные нарушения функции проксимальных канальцев. Описываются ренальная глюкозурия, необычно высокий клиренс фосфатов и мочевой кислоты, канальцевый проксимальный ацидоз, иногда сочетающийся с генерализованной остеомаляцией (синдром Фанкони).

Возникновение и прогрессирование с нарастающей скоростью почечной недостаточности - важнейший фактор прогноза при ММ. Средняя продолжительность жизни больных с выраженной ХПН составляет около 17 мес.

ДИАГНОСТИКА:

Трудности распознавания ММ с доминирующим поражением почек нередко связаны с недооценкой диагностического значения сочетания протеинурии с повышенной СОЭ и анемией. При развернутой картине нефропатии врача должны настораживать такие признаки, как выраженность протенурии при нормальном или даже повышенном уровне общего белка крови.

Для диагноза имеет значение выявление парапротеина в сыворотке крови и/или моче. В качестве скрининг-теста используют электрофорез (моноклональный белок образует область преципитации в виде узкой плотной полосы).

Исследование стернального пунктата и рентгенография костей позволяет с полной уверенностью подтвердить диагноз миеломной болезни.

ЛЕЧЕНИЕ:

Патогенетическая терапия направлена на уменьшение массы опухолевой ткани и тем самым уменьшение продукции парапротеинов; симптоматическая терапия направлена на предотвращение внутриканальцевой обструкции почек.

Наибольший эффект достигается при назначении алкилирующих препаратов (мелфалан, сарколизин, циклофосфан) и производных нитрозомочевины. Лечение проводят курсами по 4-7 дней через каждые 4-6 недель. При такой схеме терапии ремиссия достигается у 50% больных , продолжительность ремиссии составляет в среднем 24 месяца. Для оценки воздействия химиотерапии почечные функции требуется не менее 4-6 месяцев, иногда свыше года. Обратимость почечной недостаточности составляет около 50% и наиболее вероятна в первые месяцы лечения.

Проведение агрессивной противоопухолевой терапии стало возможным и при ХПН благодаря использованию хронического гемодиализа, продлевающего жизнь больных. Однако гемодиализ не удаляет легкие цепи из циркуляции, поэтому при неэффективности химиотерапии миеломы существенного влияния на состояние функции почек этот метод не оказывает, более того, при длительном использовании гемодиализа, по-видимому, возможно отложение легких цепей иммуноглобулинов в различных органах, например в миокарде, с чем связывают возникновение у этих больных сердечных аритмий.

Литература:

1. Тареева И.Е. с соавторами, Нефрология,2000.

1. Шилов.Е.М. Нефрология.// М., "ГЭОТАР-Медиа", 2007.

2. Шулутко Б.И. Нефрология // СПб.: Ренкор, 2002