Методические материалы и указания для курсантов по выполнению самостоятельной работы и изучению дисциплины
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию»
Кафедра клинической фармакологии
Палютин Ш.Х., Синицина О.А., Якусевич В.В.
ПРОБИОТИКИ
В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Учебно-методическое пособие
для курсантов ФПДО
Ярославль -2008
В учебно-методическом пособии представлены данные о принципах применения пробиотиков в клинической практике. Пособие предназначено для курсантов факультета последипломного образования.
Учреждение–разработчик - кафедра клинической фармакологии ЯГМА.
Составители:
Ш.Х.ПАЛЮТИН, к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии ЯГМА;
О.А.СИНИЦИНА, к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ЯГМА;
В.В.ЯКУСЕВИЧ, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии ЯГМА.
Рецензент: Смирнов А.В. - доцент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией ЯГМА.
Утверждено Центральным координационно-методическим Советом ЯГМА – рекомендовано к изданию.
Оглавление.
Функции нормальной микрофлоры ЖКТ. 4
Пробиотики. Определение. 5
Классификация пробиотиков. 7
Пробиотики и ААД. 10
Профилактика острой диареи у детей. 11
Пробиотики и патология ЖКТ у недоношенных детей. 12
Пробиотики и ИДП. 14
Пробиотики и предупреждение инфекций мочеполового тракта. 16
Пробиотики и H. pylori. 16
Пробиотики и рак. 16
Безопасность пробиотиков. 19
Список литературы. 21
Тестовые задания. 23
Ситуационные задачи. 25
Функции нормальной микрофлоры ЖКТ.
При обсуждении темы пробиотиков, необходимо вспомнить основные функции нормальной микрофлоры ЖКТ:
защитная (обеспечение колонизационной резистентности к патогенной микрофлоре);
ферментопродуцирующая (гидролиз клетчатки, пищевого химуса; деконъюгация желчных кислот; поддержание нормального газового состава и уровня рН; участие в гормональном обмене и т.д.);
метаболическая (синтез водорастворимых витаминов группы В, С; синтез аминокислот; участие в липидном обмене и кроветворении);
иммунизирующая (стимуляция синтеза иммуноглобулинов и т.д.).
Один из самых важных нежелательных эффектов изменений нормальной микрофлоры кишечника - возможное уменьшение образования жирных кислот с короткой цепью. Эти жирные кислоты важны для жизнедеятельности энтероцитов и поддержания водно-электролитного баланса (прежде всего, осуществления процесса всасывания), снижение их уровня может привести к водянистой диареей [1,2]. Изменение нормальной флоры может также вызывать снижение количества кишечных бактерий, переваривающих углеводы, что ведет к развитию осмотической диареи [3, 4].
В качестве причин, которые вызывают изменения состава нормальной микрофлоры кишечника, обычно выделяют:
антибиотикотерапию;
поступление патогенных бактерий с пищей (кишечные инфекции);
хронические заболевания ЖКТ;
декомпенсированные заболевания других органов и систем;
вирусные заболевания;
изменения характера питания, неполноценное питание (диеты и др.);
стресс.
Терапевтические эффекты пробиотиков до настоящего времени активно обсуждаются, но достаточно обоснованно можно считать, что пробиотики:
поддерживают более низкий уровень pH (продукция молочной кислоты);
способствуют продукции антимикробных субстанций;
обладают противовоспалительным действием;
прилипают и присоединяются к эпителию (конкуренция за рецепторы с патогенными бактерими иивирусами), растут на поверхности слизи (сдерживание избыточного роста патогенных микроорганизмов);
выступают в качестве специфических иммуномодуляторов. Они стимулируют продукцию IgA (особенно уровня антиротавирусного IgA), гамма-интерферрона (IFN-g), образование фактора некроза опухоли - альфа (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1), значительно активируют фагоцитоз).
Впервые о возможности применения пробиотиков в клинической практике было указано в работах И.И.Мечникова. Один из немногих российских лауреатов Нобелевской премии в опубликованной в 1908 году статье писал: «У того, кто принимает лактобациллы, может происходить замещение производящих токсины бактерий, улучшаться здоровье и продлеваться жизнь».
В настоящее время, несмотря на достаточно большой интерес к этим субстанциям, единая точка зрения на целесообразность их использования в профилактике и лечении различных заболеваний отсуствует. В рекламе сотен пищевых продуктов, содержащих (по крайней мере, так указывается) живые лакто- или бифидобактерии, говорится о поистине безграничных их профилактических и лечебных возможностях. Однако, в большинстве стран мира эти продукты не зарегистрированы как лекарственные препараты. Производители продуктов питания чутко реагируют на ситуацию, и поэтому на прилавках магазинов постоянно появляются пробиотические смеси, снижающие уровень холестерина, снимающие усталость и т.д.
В настоящее время наиболее доказанными являются данные об эффективности пробиотиков при заболеваниях ЖКТ [5].
На сегодня достаточно четко выделены понятия пробиотиков, пребиотиков и симбиотиков. Пробиотики – препараты, содержащие живые микрорагнизмы, способствующие поддержанию микробного баланса в макроорганизме. На Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе (Монреаль, 2005) в одном из докладов было дано определение пробиотиков как препаратов на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладающих регуляторными, триггерными свойствами.
Многие авторы подчеркивают, что истинными пробиотиками могут считаться только те аэробные и анаэробные микроорганизмы, которые являются «представителями» нормальной микрофлоры ЖКТ у человека (таб. 1).
Таблица 1. Микроорганизмы нормальной микрофлоры ЖКТ.
|
Аэробы |
Анаэробы |
|
Кишечная палочка (Escherichia coli) |
Бактериоиды (Bacteroides spp.) |
|
Энтерококки (Enterococcus spp.) |
Бифидобактерии (Bifidobacterium spp.) |
|
Цитробактер (Citrobacter spp.) |
Лактобактерии (Lactobacillus spp.) |
|
Клебсиеллы (Klebsiella spp.) |
Фузобактерии (Fusobacterium spp.) |
Наиболее часто из микроорганизмов в качестве пробиотических терапевтических агентов используются нижеперечисленные:
Лактобациллы (Lactobacillus spp.)
L. Acidophilus
L. Amylovorus
L. Casei
L. Crispatus
L. Gasseri
L. Johnsonii
L. Paracasei
L. Plantarum
L. Reuteri
L. Rhamnosus
Бифидобактерии (Bifidobacterium spp.)
B. Adolescentis
B. Animalis
B. Lactis
B. Bifidum
B. Breve
B. Infantis
B. longum
Другие (молочнокислые и не-молочнокислые) бактерии
Bacillus cereus var. toyoi
Escherichia coli-strain Nissle
Propoinibacterium fredenreichii
Saccharomyces cerevisiae
Saccharomyces boulardii
Enterococcus faecium
Leuconstoc mesenteroides
Streptococcus thermophilus
Современная классификация пробиотиков представлена в таблице 2.
Таблица 2. Классификация пробиотиков.
|
Пробиотики |
Отечественные |
Зарубежные | |
|
Комбинированные пробиотики: Штаммы бактерий – представителей нормальной флоры с добавлением стимуляторов и метаболитов |
Лакто: Аципол, Кипацид Коли: Биофлор |
Бифиформ | |
|
Самоэлиминирующиеся антагонисты: Невегетирующие в организме человека в естественных условиях |
Споробактерин, Бактиспорин, Биоспорин |
Бактисубтил, Энтерол | |
|
Полипробиотики: Из нескольких штаммов бактерий – представителей нормальной флоры |
Бификол, Бифацид Ацилакт, Бифилонг |
Линекс | |
|
Монопробиотики: Из одного штамма бактерий –представителей нормальной флоры |
Бифидо- |
Бифидумбактерин Бифидумбактерин-форте Пробифор, Бифилиз |
|
|
Лакто- |
Лактобактерин, Ацилакт, Аципол |
Гастрофарм | |
|
Коли- |
Колибактерин |
| |
Пребиотики - неусваиваемые пищевые компоненты, типа инулина и олигосахаридов, которые стимулируют развитие или деятельность «здоровых» кишечных бактерий (Gibson и Roberfroid, 1995). Получаемые эффекты подобны эффектам пробиотиков, но структура пребиотиков другая. Пребиотики (углеводы, являющиеся питательными веществами для отдельных видов ферментирующих микроорганизмов в кишечнике) могут оказывать бóльшее влияние на микрофлору, чем пробиотики. Пребиотики потребляются в кишечнике в основном строгими анаэробами, что способствует росту их популяции. В частности, один из наиболее широко применяемых пребиотиков инулин способствует увеличению популяции бифидобактерий.
В качестве пребиотиков чаще всего рассматриваются следующие субстанции:
Fructooligosaccharide
Isomaltooligosaccharide
Oligomate
Palatinose
Pyrodextrin
Raftiline
Soybean oligosaccharide
Xylooligosaccharide
Guar
Lactulose
Среди зарегистрированных в РФ наиболее часто используются следующие пробиотик-содержащие продукты (таб. 3).
Таблица 3. Отдельные зарегистрированные в РФ пробиотики.
|
Торговое название |
Производитель |
Форма выпуска |
Источник |
КОЕ |
|
БАКТИСУБТИЛ |
«Sanofy-Aventis» |
капсулы |
споры бактерий культуры IP5832 (ATCC14893) |
109 |
|
БИФИФОРМ |
«Ferrosan» |
капсулы |
бифидобактерии, энтерококки (Enterococcus faecium) |
>107 >107 |
|
ЛИНЕКС |
«Лек» |
капсулы |
лактобактерии, бифидобактерии, энтерококки (Enterococcus faecium) |
1,2*107 1,2*107 1,2*107 |
|
БИФИДУМ-БАКТЕРИН-ФОРТЕ |
Россия |
порошок |
лиофилизированные бифидобактерии |
5*107 |
|
ЭНТЕРОЛ |
“Biocodex” |
капсулы |
лиофилизированные сахаромицеты |
250 мг |
Синбиотики - препараты, содержащие пре- и пробиотические агенты, что подразумевает синергизм между этими двумя компонентами с увеличением терапевтической эффективности.
К сожалению, в настоящее время синбиотики в их классическом понимании на фармацевтическом рынке не представлены. С некоторыми допущениями к ним может быть отнесён препарат «Бифиформ», содержащий как культуры бифидобактерий и энтерококков, так и небольшое количество лактулозы.
В настоящее время убедительно доказанными являются данные об эффективности пробиотиков при заболеваниях ЖКТ.
Наиболее изученной «точкой приложения» и наиболее обоснованным показанием для назначения пробиотиков является по общему мнению антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Необходимо отметить, что длительная и/или неадекватная антимикробная терапия ведет к серьезным проблемам с резистентностью патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Терапевтическое использование микроорганизмов, антагонистических к патогенной флоре, имеет большое значение для возможного уменьшения использования антибиотиков. Существенно, что терапевтические эффекты бактериотерапии (биотерапии) пробиотиками, нашли отражение в результатах недавних рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях, оценивающих современные препараты.
По данным эпидемиологических исследований последних десятилетий ААД - наиболее частый неблагоприятный эффект антимикробной терапии. Эта диарея может быть серьезной и ведет к увеличению срока госпитализации, более высокому риску развития других инфекционных болезней и троекратным увеличением смертности [6, 7, 8]. В то же время, ААД способствует увеличению расходов здравоохранения, рабочего времени персонала и т.д. [9, 10]. Частота ААД - от 0,05% до 26% среди госпитализированных пациентов, имеющих более высокий риск (наличие хронических заболеваний, иммунодефицит и т.д.).
Особое внимание уделяется чрезмерно быстрому росту C.difficile при неадекватной антибиотикотерапии, что считается наиболее частой причиной ААД в стационарных условиях, составляя 20-40% случаев этой диареи [11, 12]. В качестве наиболее «проблемных» антибиотиков, приводящих к развитию ААД, всегда назывались аминопенициллины, линкозамины. В последние годы чаще указывают на причинную связь развития ААД с применением фторхинолонов [13].
В этом смысле, макролиды не совсем типичные антибиотики. Эти препараты - стимуляторы мотилина. Они вызывают диарею и непосредственно, и через подавление кишечной флоры [14].
Исследование на 16 здоровых волонтеров, которые принимали эритромицин в течение 1 недели показало, что совместное назначение йогурта с Lactobacillus GG (LGG) не только сокращает продолжительность дней диареи от 8 до 2, но и снижает количество побочных эффектов, таких как абдоминальная боль, с 39% до 23% [15].
Во Франции, 388 амбулаторных больных, использующих тетрациклин или бета-лактамные антибиотики, применяли сахаромицеты (S.boulardii) или плацебо. В группе плацебо 17,5% пациентов отмечали диарею, по сравнению с 4,5% в группе S.boulardii [15]. Результаты двух исследований, проведенных среди госпитализированных пациентов в США выявили снижение частоты ААД на 57% [17] и на 51% [18] при применении S.boulardii по сравнению с плацебо. Однако, другое подобное исследование с участием пожилых госпитализированных пациентов в Англии [19] не выявило никакого защитного действия от применения S.boulardii. Следует оговориться, что, как подчеркивали авторы данного исследования, пациенты обследовались только в течение периода приема антимикробных препаратов. Как известно, немало случаев ААД развивается в течении нескольких недель после того, как прием этих лекарств был прекращен [20].
Много данных указывает, что потребление непастеризованного йогурта полезно. Однако, большое количество пищевых Lactobacillus-содержащих продуктов продается из-за их потенциальной возможности предотвращать и лечить диарею, но немногие из них были подвергнуты объективной клинической оценке в серьёзных клинических исследованиях.
Комбинированный препарат, содержащий два вида лактобактерий (Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus bulgaricus (Lactinex)) продемонстрировал эффективность в одном исследовании [21], но не в другом [22].
Многие из доступных пробиотиков содержат такие лактобактерии, которые не были исследованы по «выживанию» в желудочно-кишечном тракте.
Bifidobacterium longum в форме йогурта уменьшали частоту стула и дискомфорт в животе в исследовании на 10 добровольцах, получавших эритромицин [23]. Содержащий комбинацию бифидобактерий и лактобактерий (B.longum + L.acidophilus) йогурт уменьшал диарею у 20 добровольцев, получавших клиндамицин [24].
Непатогенные, производящие молочную кислоту Enterococcus faecium (SF68) коммерчески доступны во многих странах Европы. Мультицентровое, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование оценивало способность этого препарата предотвращать диарею у 45 пациентов, получавших антибиотики [25]. Частота диареи была 27,2% в группе плацебо и 8,7% в группе активного лечения.
Пробиотики и ААД.
Мета-анализ, проведенный по источникам в MEDLINE и Кокрановской библиотеке, был представлен D'Souza и соавт. [26]. Рандомизированные исследования с 1966 по 2000 гг., в которых сравнивалось применение пробиотиков и плацебо (n=9). Во всех девяти случаях пробиотики назначались вместе с антибиотиками, в то время как контрольная группа получала антибиотики и плацебо. Количество случаев диареи, вызванной антибиотиками, было ниже на 63% процента в группе лиц, получавших пробиотики по сравнению с контрольной группой. По мнению авторов обзора, применение пробиотиков может снизить длительность пребывания пациентов в стационаре.
Таблица 4 обобщает исследования пробиотиков в профилактике ААД.
Таблица 4. Исследования пробиотиков в профилактике ААД.
|
Пробиотик |
Количество пациентов |
Дни лечения |
% пациентов с диареей | |
|
Пробиотик |
Плацебо | |||
|
S.boulardii |
388 |
7 |
4,5* |
17,5 |
|
|
180 |
28 |
9,5* |
21,8 |
|
|
193 |
28 |
7,2* |
14,6 |
|
L.rhamnosus |
188 |
10 |
8* |
26 |
|
|
167 |
30 |
5* |
16 |
|
L.acidophilus + L.bulgaricus |
38 |
10 |
66 |
69,5 |
|
|
79 |
5 |
0* |
14 |
|
E.faecium SF68 |
45 |
7 |
8,7* |
27,2 |
|
B.longum |
10 |
3 |
10* |
60 |
|
B.longum + L.acidophilus |
20 |
21 |
20* |
70 |
* - p<0,05
Профилактика острой диареи у детей.
Saavedra и соавт. [27] изучали эффективность питания младенцев с добавлением бифидобактерий (Bifidobacterium bifidum) и стрептококков (Streptococcus thermophilus) против контрольной группы в предотвращении диареи у госпитализированных младенцев в Балтиморе (штат Мэриленд). В течение 17-месячного периода у 31% младенцев в группе контроля развивалась диарея, в то время как в группе «обогащенного» питания только у 7% детей. Добавление пробиотиков резко уменьшило выделение ротавирусов (39% в контрольной группе против 10% в группе исследуемого препарата).
В другом исследовании иммуномодулирующие эффекты пробиотиков изучались у 49 детей с острой ротавирусной диареей. Дети были разделены в группы Lactobacillus GG (LGG), Lactobacillus casei subsp. rhamnosus (Lactophilus) и комбинацию Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbruckii (Yalacta). Средняя длительность диареи составляла 1,8 дня в группе детей, получавших LGG, 2,8 – в группе Lactophilus и 2,6 дня в группе Yalacta. Установлено, что в фазе выздоровления этих детей только при применении LGG существенно возрастало количество ротавирус-специфических IgA-секретирующих клеток и уровня сывороточного IgA [28].
Эти и другие подобные исследования свидетельствуют о том, что гуморальное звено иммунной системы играет важную роль в механизме действия пробиотиков.
Тем, не менее, повышение гуморального иммунного ответа полностью не объясняет клинический эффект пробиотиков. В частности, это продемонстрировано в исследовании по оценке сравнительной эффективности лактобактерий (Lactobacillus GG), активируемых нагреванием и живых бактерий LGG при лечении ротавирусных диарей. Сокращение длительности диареи было аналогичным в обеих группах, однако у существенно меньшего количества детей, которые получали активированные нагреванием LGG, обнаруживался IgA-ответ [29].
Мета-анализ применения пробиотиков с целью предотвращения антибиотик-ассоциированной диареи у детей продемонстрировал их выраженный положительный эффект [30]. Исследования подтвердили роль различных пробиотиков, таких как Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, E. faecium , Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus bulgaris назначаемых детям совместно с различными антибиотиками.
В большом педиатрическом двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании 188 детей принимали 10-дневный курс антибиотиков и при этом часть из них получала Lactobacillus GG (LGG). В группе LGG частота диареи отмечалась на уровне 8%, а в группе плацебо - 26%. Длительность диарейного синдрома составляла 5,9 дня и 4,7 дня соответственно. Более того, консистенция стула, основанная на визуальной шкале оценки, была хуже в группе плацебо [31].
Пробиотики и патология ЖКТ у недоношенных детей.
Некротизирующий энтероколит (НЭК) среди критических состояний у новорождённых, связанных с желудочно-кишечным трактом, занимает ведущее место. Частота НЭК у недоношенных детей значительно выше, а летальность при этой патологии у преждевременно родившихся младенцев достигает 20–40%. В течение первых 2-х недель после рождения в кишечнике недоношенных детей практически отсутствуют микробы, благоприятные для здорового созревания и функциональной адаптации их иммунной системы, а именно – бифидобактерии и лактобактерии. Снижение «нормальной» микрофлоры кишечника и колонизация его условно патогенными микроорганизмами у младенцев с очень низким весом при рождении (≤1500г) являются, наряду с незрелостью, искусственным вскармливанием и ишемией кишечника, факторами риска развития НЭК.
В 2001-2004гг. в перинатальном центре Shaare Zedek (Израиль) было проведено рандомизированное двойное-слепое исследование у 145 недоношенных младенцев. В качестве исследуемого препарата использовалась пробиотическая смесь (0,35х109 CFU Bifidobacteria infantis, 0,35х109 CFU Streptococcus thermophilus и 0,35х109 CFU Bifidobacteria bifidus), которая растворялась в 3 мл молока матери или 3 мл специальной адаптированной лечебной смеси Similac. Все младенцы были рандомизированы в 2 группы: группу изучения (получавшие пробиотик, 72 ребенка) и группу контроля (не получавшие пробиотик, 73 пациента). Пробиотики вводились ежедневно с первого дня кормления до достижения младенцами возраста 36 недель. К 6-й неделе прибавка веса в группе изучения составила 691±208г против 594±239г в группе контроля. Частота НЭК в контрольной группе составила 16,4% и была подобна эпидемиологической частоте данной патологии. В группе вмешательства было меньше случаев НЭК, чем в группе контроля: 3 из 72 (4%) против 12 из 73 (16,4%). Частота тяжелого НЭК (стадия 2 или 3 по Bell) в группе изучения была 1 из 72 (1%) против 10 из 73 (14%) в группе контроля (р=0,013). Все три наиболее тяжелых (стадия 3 по Bell) случая НЭК были отмечены в контрольной группе. Трое из 15 младенцев с НЭК умерли. Все 3 случая смерти, связанные с НЭК, были в контрольной группе. Три младенца в группе пробиотиков против восьми младенцев в контрольной группе умерли (р=0,218). Как отмечено выше, три случая летальности в контрольной группе были связаны с НЭК, тогда как среди младенцев группы изучения не было смертельных исходов НЭК. При объединении случаев НЭК и летальности частота неблагоприятных событий была значительно выше у младенцев из группы контроля (17/73) по сравнению с пациентами группы лечения (6/72) (р=0,025). Авторы исследования пришли к выводу, что профилактическое назначение пробиотиков снижает частоту и тяжесть НЭК у недоношенных новорожденных. По мнению авторов, привлекательность пробиотиков обусловлена их безопасностью, простотой и атравматичностью применения, а также эффективностью действия, связанной с устранением одного из патогенетических звеньев механизма развития НЭК у младенцев. Авторы считают, что пробиотики должны широко внедряться в терапевтическую практику неонатологов и стать предметом дальнейших исследований по выявлению оптимального штамма пробиотических бактерий, дозировок и режимов их применения [32].
Недавно опубликованы результаты мета-анализа [33] по оценке результатов рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности применения любых пробиотиков для предотвращения НЭК (≥2 стадии по Bell) у новорождённых < 33 недель гестации и очень низким (<1500 г) весом при рождении. В группе контроля НЭК развивался значительно чаще (38 из 690 пациентов; 6%), чем в группе детей, получавших пробиотики (15 из 703; 2%). Чтобы предотвратить 1 случай НЭК количество детей, пролеченных пробиотиками, должно было быть равным 25.
Мета-анализ 3-х исследований (n=316) показал достоверное сокращение времени достижения полного энтерального питания в группе пробиотика по сравнению с группой контроля (средне-взвешенная разность - 2,7 дня).
В качестве пробиотических агентов в исследованиях, включённых в данный мета-анализ, были использованы следующие микроорганизмы: Bifidobacterium breve, Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidus, Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium lactis. Авторы исследования пришли к выводу, что ПБ у недоношенных детей достоверно снижают риск НЭК и частоту летальных исходов, а также сокращают время достижения полного энтерального питания. По мнению авторов, краткосрочная и долгосрочная безопасность применения пробиотиков у недоношенных у младенцев должна быть оценена на больших контингентах [33].
Пробиотики и ИДП.
Инфекции дыхательных путей по-прежнему остаются актуальной проблемой у детей, посещающих детские коллективы. У детей, посещающих детские дошкольные учреждения, отмечается в 1,5-3,0 раза выше риск развития инфекций дыхательных путей и ЖКТ по сравнению с «домашними» детьми. Считается, что приём пробиотиков может улучшить иммунные свойства макроорганизма, в том числе устойчивость к инфекционным заболеваниям не только желудочно-кишечного тракта, но и дыхательной системы.
В 2001г. в British Medical Journal опубликованы результаты двойного-слепого рандомизированного плацебо-контролируемого мультицентрового исследования, проведенного финскими учеными [34]. В исследовании, проведенном в 18 детских садах Хельсинки, участвовал 571 здоровый ребенок в возрасте от 1 до 6 лет. Дети были рандомизированы в 2 группы:
первая (282 ребенка) получала молоко, содержащее 5-10х105 КОЕ/мл Lactobacillus rhamnosus GG;
контрольная группа (289 детей) получала такое же по составу молоко, но без пробиотика.
В группе детей, получавших молоко с Lactobacillus GG, отмечалось:
меньшее количество дней отсутствия в детском саду по болезни (4,9 vs 5,8; р=0,03);
число ИДП (острый средний отит, синусит, бронхит и пневмония) было достоверно ниже в Lactobacillus группе (97 vs 123, р=0,05);
на 19% меньше курсов антибиотиков при ИДП назначалось в опытной группе по сравнению с контролем (111 vs 140, р=0,03);
период отсутствия симптоматики со стороны дыхательных путей был продолжительнее в группе Lactobacillus по сравнению с контролем (5 vs 4 недели, р=0,03);
заболеваемость осложненными ИВДП и ИНДП была на 17% ниже в группе, получавшей молоко с пробиотиком.
По мнению исследователей, назначение молока с пробиотиком для их профилактики - наиболее легкий и доступный метод, который не имеет побочных эффектов [34].
Похожее по дизайну исследование было проведено в Израиле [35]. 201 здоровый ребёнок в возрасте 4-10 месяцев был рандомизирован на получение детской молочной смеси, обогащенной Lactobacillus reuteri (1 группа, 68 детей), такой же смеси, но обогащенной Bifidobacterium lactis BB-12 (2 группа, 73 ребёнка), или просто молочной смеси (плацебо) — 3 группа, 60 детей.
В течение 12 недель участия в исследовании:
- у детей, получавших пробиотики, было зарегистрировано достоверно меньше эпизодов лихорадки (0,11 vs 0,27 vs 0,41, соответственно, p=0,001; ВВ-12 и L.reuteri vs плацебо) и продолжительность лихорадки была меньше (0,17 vs 0,86 vs 0,83, соответственно, p=0,001; L.reuteri vs ВВ-12 и плацебо);
- в группе плацебо отмечалось достоверно большее число эпизодов диареи (0,02 vs 0,13 vs 0,31, соответственно, p=0,001; L.reuteri vs ВВ-12 и плацебо);
- продолжительность диареи была достоверно выше в группе плацебо (0,15 vs 0,37 vs 0,59, соответственно, p=0,001; L.reuteri vs ВВ-12 и плацебо) (средние показатели на одного ребёнка);
- в группе пациентов, получавших лактобактерии, по сравнению с группой ВВ-12 и контролем было зарегистрировано достоверно меньше визитов в клинику (0,23 vs 0,52 vs 0,55, p=0,002), достоверно меньшее количество дней отсутствия в детском центре (0,14 vs 0,41 vs 0,43, p=0,015), и достоверно меньшая частота назначений антибиотиков (0,06 vs 0,21 vs 0,19, p=0,037);
- частота респираторных инфекций (0,17 vs 0,25 vs 0,24), и количество дней заболевания (0,38 vs 0,68 vs 0,6) достоверно между группами не различались, однако, отмечалась тенденция к меньшей заболеваемости и длительности в группе, получавшей L.reuteri.
Таким образом, простое применение молочной смеси, обогащённой лактобактериями, может значительно снизить частоту возникновения инфекций ЖКТ у детей [35].
Шведские авторы провели достаточно большое рандомизированное двойное-слепое исследование у взрослых по оценке эффективности применения пробиотических продуктов, в частности, содержащих Lactobacillus reuteri protectis (ATCC55730) на протяжении 80 дней. Было включено в исследование 262 здоровых человека трудоспособного возраста, из которых 181 подвергся окончательной оценке. Оценивались случаи временной нетрудоспособности, связанной с ИДП, ИЖКТ. 94 человека ежедневно принимали 108 КОЕ L. Reuteri, 87 человек принимали плацебо. При анализе результатов выяснилось, что пропуски работы чаще отмечались в группе плацебо по сравнению с лицами из группы «обогащенного» питания (26,4% и 10,6%, соответственно (p<0,01). Переносимость пробиотика была очень хорошей - общая частота ПЭ 0,9% в группе плацебо и 0,4% в группе L. reuteri (p<0,01) [36].
Пробиотики и предупреждение инфекций мочеполового тракта.
В качестве пробитика изучались L. Acidophilus, которые назначались женщинам для оценки частоты повторных инфекций (вагиниты), вызванных Candida spp. Были выделены две группы пациенток: 11 женщин принимали йогурт, содержащий пробиотик; другие 11 женщин получали плацебо. В результате, в группе плацебо отмечалось 36 инфекций в течение периода наблюдения, а женщины, которые принимали йогурт, обогащенный пробиотиком, имели только 4 эпизода инфекций данного типа [37].
Однако, в другом двойном-слепом РКИ (n=273 женщин 18-50 лет), при оценке частоты развития постантибиотического вульвовагинита при применении лактобактерий (внутрь, интравагинально) на фоне короткого курса антибиотиков не выявлено какого-либо достоверного профилактического эффекта [38].
Пробиотики и H.pylori.
В настоящее время пробиотики не являются обязательным компонентом схем эрадикации H.pylori, хотя существуют достоверные данные об их антагонистических взаимодействиях. Однако, можно говорить, что в ближайшем будущем количество исследований, посвященных этой тематике, будет расти и, возможно, роль пробиотиков в лечении H.pylori –ассоциированных заболеваний будет пересмотрена.
Среди последних работ можно отметить мета-анализ, проведенный Tonga JL с соавт. [39], в котором отмечено, что пробиотики повышают эффективность эрадикационной терапии с 74,8% до 83,6%. Побочные эффекты при применении пробиотиков отмечались реже - 38,5% vs 24,7%.
Пробиотики и рак.
Наиболее оптимистичны экспериментальные данные по влиянию пробиотиков на развитие ракового процесса. Хотя в отдельных работах эффективность пребиотиков была выше, чем пробиотиков. В частности, в работе итальянских авторов [40] изучалось влияние пробиотиков, пребиотиков, комбинации пробиотик/пребиотик на развитие опухолевого процесса на экспериментальной модели у крыс.
Рисунок 1. Количество случаев аденомы и рака толстого кишечника
(* р<0,05; ** р<0,001).
На рис. 1 график (A) представляет среднее количество случаев развития аденомы (ко всем крысам в группе) в толстом кишечнике в контрольной группе (n = 28), группе пребиотика (n = 28), группе пробиотика (n = 27) и группе пребиотик/пробиотик (n = 27). График (B) демонстрирует среднее количество случаев развития рака толстого кишечника в четырех изучаемых группах соответственно.
Установлено, что в группе пробиотика количество случаев аденомы не уменьшалось по сравнению с контролем. Использование комбинации пробиотик/пребиотик не продемонстрировало никаких дополнительных преимуществ в отношении профилактики развития аденомы. Количество случаев рака при применении комбинации было недостоверно меньше по сравнению с группами приема пробиотика и пребиотика.
На рис. 2 представлена частота развития аденомы и рака в группах (количество крыс с опухолью/количество крыс в группе × 100).
По этому показателю не было установлено каких-либо профилактических эффектов от применения пробиотиков. Эффект пробиотиков при этом уступал эффекту пребиотиков.
Рисунок 2. Частота аденомы и рака толстого кишечника
(* р<0,05; ** р<0,01).
Рисунок 3. Апоптоз клеток слизистой толстого кишечника (* р<0,05).
График (A) рисунка 3 показывает индекс апоптоза в слизистой кишечника в контрольной группе (n=13), группе пребиотика (n=15), группе пробиотика (n=10) и в группе пребиотик/пробиотик (n=12).
Безопасность пробиотиков.
Доступные пробиотики, содержащие микроорганизмы рассматриваются как непатогенные, но даже «мягкие» микроорганизмы могут стать патогенными, когда пациент истощен или иммунокомпрометирован. До настоящего времени имеются только отдельные сообщения, связывающие пробиотики с неблагоприятными эффектами. Например, лактобактерии присутствуют в молочных продуктах и относятся к нормальной микрофлоре, но были отмечены случаи лактобациллемии, эндокардита, пневмонии, менингита у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Случай абсцесса печени был связан с L.rhamnosus у 74-летнего пациента с сахарным диабетом, несколько десятков случаев фунгемии, вызванные S.boulardii (все пациенты отвечали на стандартную антимикробную терапию). Также имеется теоретический риск передачи антимикробной резистентности от пробиотиков к другим микроорганизмам, с которыми они могли бы контактировать, но таких случаев достоверно не зафиксировано. На основе имеющихся данных, риск терапии с доступными пробиотиками кажется минимальным. Однако, количество опубликованных исследований, систематически оценивающих безопасность пробиотиков, пока следует признать недостаточным.
Для современной оценки научного потенциала пробиотиков, Американская Академия Микробиологии в ноябре 2005 г. провела коллоквиум, где 38 специалистами в различных областях были обсуждены имеющиеся доказательства лечебных свойств пробиотиков и перспективы их использования [41].
Было подчеркнуто, что некоторые составы пробиотиков оказывали негативное воздействие на здоровье. Как и любая реакция организма, иммунный ответ на микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, может вызывать и положительные, и отрицательные эффекты. Например, применение Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) у пациентов с болезнью Крона фактически ухудшало состояние некоторых из них. В другом исследовании, в котором LGG вводились новорожденным, бактерии вызывали существенное сокращения заболеваемости атопическим дерматитом при наблюдении до 4-х лет, но также приводили к небольшому (статистически недостоверному) увеличению у детей частоты аллергических реакций дыхательных путей.
В настоящее время в США ни один пробиотик не зарегистрирован как биологический препарат, используемый для лечения, профилактики или диагностики какого-либо заболевания человека. Пробиотики производятся в соответствии с нормами, разработанными для пищевых продуктов, а не в соответствии с более строгими нормами для биологических препаратов. Доступные пробиотики зачастую характеризуются ненадёжным качеством. Микроорганизм, указанный на этикетке, может и не содержаться в продукте, либо присутствовать в небольшом количестве.
Поиск микроорганизмов, которые можно использовать в качестве пробиотиков, представляет собой длительный и сложный процесс. Состав пробиотика должен быть, в первую очередь, безопасным. Микроорганизм не должен быть патогенным, и особое внимание должно уделяться возможности развития инфекции и лиц с иммунодефицитом. Культура, входящая в состав пробиотика, не должна нести плазмид, содержащих гены, ответственные за антибиотикорезистентность, поскольку эти гены могут быть переданы патогенным микробам в организме пациента. Микроорганизмы должны быть устойчивы к действию кислоты и желчи, чтобы достичь предполагаемой зоны колонизации. Необходимо использование in vitro и in vivo моделей для уточнения механизма действия пробиотиков.
Участники коллоквиума подчеркнули, что на современном этапе необходимо проведение дальнейших тщательно спланированных (рандомизированных, контролируемых) клинических испытаний пробиотиков, в которых будет широко исследоваться микрофлора пациентов, чётко определены конечные точки [41].
Список литературы:
Ruppin H, Bar-Meir S, Soergel KH et al. Am J Health-Syst Pharm. 2001, 58 Jun, 15.
Firmansyah A, Penn D, Lebenthal E. Gastroenterology. 1989; 97: 622-9.
Rao SC, Edwards CA, Austen CJ et al. Gastroenterology. 1988; 94: 928-32
Clausen MR, Bonnen H, Tvede M et al. Gastroenterology. 1991; 101: 1497-504.
Senok AC, Ismaeel AY, Botta GA Clin Microbiol Infect. 2005 Dec; 11(12): 958-66).
Lima NL, Guerrant RL, Kaiser DL et al. J Infect Dis. 1990; 161: 948-52.
Zaidi N, Ponce de Leon S, Ortiz RM et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1991; 12: 349-55.
McFarland LV. Dig Dis. 1998; 16: 292-307.
McFarland LV. Am J Infect Control. 1995; 23:295-305.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN et al. Am J Gastroenterol. 1995; 90:439-48.
Fekety R, Shah AB. JAMA. 1993; 269: 71-5.
Bartlett JG. Clin Infect Dis. 1992; 15: 573-81.
Pepin J., Saheb N., Coulombe M.A. et al. Clin Infect Dis. 2005; 41(9): 1254-60.
Peeters T, Matthijs G, Depoortere I et al. Am J Physiol. 1989; 257: G470-4).
Siitonen S, et al. Effect of Lactobacillus GG… Ann Med . 1990;22:57-59.
Adam J, Barret C, Barret-Bellet A et al. Gaz Med Fr. 1977; 84: 2072-8.
Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P et al. Gastroenterology. 1989; 96: 981-8.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN et al. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 439-48.
Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. J Infect. 1998; 36: 171-4.
Elmer GW, McFarland LV. J Infect. 1998; 37: 307-8.
Gotz V, Romankiewic JA, McManus J et al. Am J Hosp Pharm. 1979; 36: 754-7.
Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ et al. DICP Ann Pharmacother. 1990; 24:382-4.
Colombel JF, Cortot A, Neut C et al. Lancet. 1987; 2:43. Letter.
Orrhage K, Brismar B, Nord CE. Microb Ecol Health Dis. 1994; 7: 17-25.
Wunderlich PF et al. J Int Med Res. 1989; 17: 333-8.
D'Souza et al. BMJ 2002; 324: 1345-6, 1361-4.
Saavedra JM, Bauman NA, Oung I et al. Lancet. 1994; 344: 1046-9.
Majamaa H, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995; 20: 333-8.
Kaila M, et al. Arch Dis Child. 1995; 72: 51-53.
Cremonini F, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16: 1461-1467.
Vanderhoof JA, et al. J Pediatr. 1999; 135: 564-568.
Alona Bin-Nun et al. J Pediatr. 2005; 147: 192-196.
Girish Deshpande et al. Lancet. May 2007; 369: 1614-1620.
Hatakka K, Savilahti E, Pönkä A et al. BMJ 2001;322: 1327-1329.
Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Pediatrics, 2005; 115 (1): 5-9.
Py Tubelius et al (Tetra Pak Occupational Health and Safety AB, Lund, Sweden). Environmental Health. Nov. 7, 2005).
Hilton E, Rindos P, Isenberg HD. J Clin Microbiol. 1995 May;33(5):1433
Pirotta M, Gunn J, Chondros P et al. BMJ, 2004, 329, 548-50.
Tonga JL, Ran ZH, Shen J et al. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 15; 25(2): 155-68.
Femia AP et al Carcinogenesis, 2002, v. 23, 11, November; 1953-60.
Walker R, Buckley M Probiotic microbes: the scientific basis. A report from the American Academy of Microbiology, 2006.
Тесты для самоконтроля (выберите только один правильный ответ):
К основным функциям нормальной микрофлоры ЖКТ относятся все, кроме:
а) защитная
б) ферментопродуцирующая
в) метаболическая
г) иммунизирующая
д) анаболическая
К причинам изменения состава нормальной микрофлоры кишечника относятся все, кроме:
а) антибиотикотерапия
б) хронические заболевания ЖКТ
в) вирусные заболевания
г) неполноценное питание
д) физические нагрузки
Пробиотики стимулируют продукцию всех соединений, кроме:
а) антиротавирусного IgA
б) гамма-интерферрона
в) фактора некроза опухоли-альфа
г) интерлейкина-1
д) тромбоксана
К представителям нормальной микрофлоры ЖКТ относятся все микроорганизмы, кроме:
а) кишечная палочка
б) энтерококки
в) клебсиеллы
г) бактероиды
д) синегнойная палочка
К лактобациллам относятся все, кроме:
а) L. acidophilus
б) L. casei
в) L. reuteri
г) L. rhamnosus
д) L. coli
К бифидобактериям относятся все, кроме:
а) B. animalis
б) B. bifidum
в) B. lactis
г) B. longum
д) B. aeruginosa
Препарат, содержащий болгарские молочно-кислые палочки, называется:
а) линекс
б) бактисубтил
в) гастрофарм
г) энтерол
д) бифиформ
Комбинацию энтерококков, бифидобактерий и лактобактерий содержит:
а) линекс
б) гастрофарм
в) бактисубтил
г) бифиформ
д) колибактерин
C. difficile является причиной ААД в:
а) 0,5-1,0% случаев
б) 3,5-6,0% случаев
в) 15-20% случаев
г) 20-40% случаев
д) 50-70% случаев
К монопробиотикам относятся соединения:
а) из одного штамма бактерий – представителей нормальной флоры
б) из нескольких штаммов бактерий – представителей нормальной флоры
в) невегетирующие в организме человека в естественных условиях
г) из штаммов бактерий – представителей нормальной флоры с добавлением стимуляторов роста
д) из продуктов жизнедеятельности бактерий – представителей нормальной флоры
Ответы к тестовым заданиям:
1 – а; 2 – д; 3 – д; 4 – д; 5 – д; 6 – д; 7 – в; 8 – а; 9 – г; 10 – а.
Ситуационные задачи.
Задача №1.
Пациент М., 44 лет, поступил в хирургическое отделение с жалобами на резкие боли в левой гипогастральной области, сопровождающиеся тошнотой, однократной рвотой, ощущением озноба. Температура при поступлении 37,9°, в анализе крови – лейкоцитоз 14,5*109/л. Выставлен диагноз – острый аппендицит. Пациент взят на операцию. После оперативного вмешательства (диагноз – гнойный аппендицит с перитонитом) пациенту назначен цефтриаксон в дозе 1,0х1 раз в сутки в/м. У пациента в анамнезе хронический панкреатит, хронический колит.
Вопросы:
Является ли назначение цефтриаксона фактором риска в данной клинической ситуации для развития антибиотик-ассоциированной диареи?
Является ли применение цефтриаксоном для лечение аппендицита с перитонитом состоянием, при котором необходимо проведение использование пробиотика в качестве средства профилактики антибиотик-ассоциированной диареи?
Если «Да» (при ответе на вопрос 2), считаете ли Вы назначение пробиотиков более эффетивным, чем назначение пребиотиков?
Задача №2.
Пациентка Т., 33 лет, обратилась в поликлинику с жалобами на достаточно сильные боли в горле, особенно при глотании, ощущением озноба. Температура при поступлении 38,2°. Выставлен диагноз – острый катаральный тонзиллофарингит. Пациентке назначено лечение: кларитромицин внутрь 0,5г 2 раза в сутки на 10 дней. Через несколько дней на фоне улучшения общего самочувствия, нормализации температуры пациентка стала отмечать жидкий стул обычного цвета. В связи с данными симптомами пациентка обратилась к врачу, кларитромицин был отменен, назначено лечение: бифидум-бактерин форте, лактулоза, хилак-форте. Лечащим врачом также был назначен анализ на дисбактериоз.
Вопросы:
Является ли оправданной отмена кларитромицина в данной ситуации?
Как оценить назначение анализа на дисбактериоз в данной клинической ситуации?
Как оценить решение врача о назначении бифидум-бактерина, лактулозы, хилака?
Каков наиболее опасный с точки зрения прогноза возбудитель, «связанный» с развитием антибиотик-ассоциированной диареи?
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования