9. Установлены следующие основные механизмы опухолевой трансформации клетки

Большинство химических канцерогенов, но не все - мутагены. Мутагенным действием обладают и ионизирующие излучения, и УФЛ.

1) Нетрудно догадаться, что если в результате мутации прои­зойдет утрата или инактивация генов-антионкогенов, то есть регу­ляторных генов, от которых зависит репрессия (инактивация), то это приведет к его дерепрессии и превращению в онкоген. Последо­вательная дерепререссия протоонкогенов приводит к трансформации клетки и прогрессии опухолевого роста.

2) Могут возникнуть грубые структурные мутации, когда пере­мещаются целые блоки генов, то есть происходит транслокация ге­нов. Переместившийся протоонкоген может быть выведен из-под ре­гулирующего, угнетающего влияния генов и поставлен в новом месте под влияние гена-усилителя и промотора (то есть участка ДНК, где фиксируется фермент РНК-полимераза, которая, двигаясь вдоль спи­рали ДНК, осуществляет синтез и-РНК - транскрипцию). Таким обра­зом онкоген начинает функционировать. То же может произойти без мутации, при перемещении подвижных фрагментов ДНК – транспозо­нов.

3) Протоонкогены могут стать онкогенами в результате точко­вой мутации на территории самого протоонкогена и следствием это­го будет изменение структуры синтезируемого при участии этого гена белка (онкобелка), свойства и конформация которого изменят­ся и он сможет выйти из-под контроля и снять репрессию с онкоге­на. Для этого достаточно всего лишь замены одного нуклеотида на другой.

4) Химические канцерогены могут вызвать дерепрессию протоон­когена, непосредственно связывая белки-репрессоры гена-оператора (О том, что химические канцерогены обладают способностью свя­зываться с ядерными белками-гистонами, мы уже говорили).

5) Описан, например, при раке молочной железы, щитовидной железы, желудка процесс амплификации онкогена, то есть многок­ратного увеличения количества его - в десятки и сотни раз. Все эти процессы приводят к нерегулируемому увеличению содержания продуктов онкогенов – онкобелков в клетке. По-видимому, гормоны, некоторые физические факторы, вызывая длительную пролиферацию клеток в неблагоприятных условиях, тоже способствуют дерепрессии протоонкогенов, что с помощью селекции, а может быть и при учас­ти эндогенных канцерогенов (а мы говорили, что стероидные гормо­ны и их метаболиты обладают подобным действием), в конце концов приводит к появлению траснсформированной клетки.

10. Как действуют онкогенные вирусов на клетки?

РНК-геномные онкогенные вирусы несут в себе готовые онкогены для соответствующих клеток человека, животных, птиц. Эти онкоге­ны были ими захвачены в клетках наших далеких предков во время инфекционного цикла. Внесение готового онкогена в клетку вместе с промотором или рядом с ним может вызвать опухолевую трансфор­мацию в культуре ткани на протяжении одного клеточного цикла, то есть очень быстро. В целом организме это более длительный про­цесс, благодаря сдерживающим регулирующим влияниям. ДНК-вирус вызывает обычно вначале доброкачественные опухоли, которые по мере прогрессии могут стать злокачественными. ДНК-вирусы чаще не имеют готового онкогена клеточного происхождения, но если актив­ный вирусный промотор будет внедрен в клеточную ДНК рядом с про­тоонкогеном, то последний превратится в онкоген и начнется его транскрипция. Этот же механизм возможен и для РНК-вирусов: нап­ример, РНК-вирус острого лейкоза человека содержит клеточный он­коген, а хронического лейкоза – не содержит онкоген, а внедряет промотор. При утрате вирусных онкогенов происходит реверсия. Для осуществления опухолевой трансформации клеток необходимо не только наличие онкогенов, а и их экспрессия, то есть их транс­крипция и дальнейшие события, приводящие к синтезу продуктов этих онкогенов – онкобелков. Именно они стойко изменяют свойства клеток в сторону опухолевых, непосредственно осуществляют транс­формацию. Обнаруженные онкобелки являются аналогами факторов роста или активированных рецепторов факторов роста. В норме фак­торы роста действуют на клетки всегда извне, стимулируя ее к пролиферации, когда это требуется для организма, а трансформиро­ваннная опухолевая клетка постоянно продуцирует свои онкобелки - факторы роста и постоянно автономно делится. Важными онкобелками являются ферменты, которые изменяют функции ядерных регуляторных белков-гистонов, что приводит к перераспределению пунктов реп­рессии и дерепрессии генов и изменяет работу клеточного генома, в результате чего клетка может приобрести свойства автономности и анаплазии. Обнаружены и другие белки, которые могут привести к нарушению регуляции функции генов и изменению свойств клеток. Нейтрализация онкобелков, например с помощью антител, может выз­вать реверсию опухолевых трансформированных клеток. Радикально решить проблему опухолевого роста могли бы способы, вызывающие стойкую репрессию онкогенов. В настоящее время широко исследуют­ся гены-антионкогены, которые вызывают супрессию онкогенов.