Кафедра патофизиологии.
Фармацевтический факультет.
Зав. каф. проф. В.П. Михайлов.
Лектор: Копылов В.Н.
Патология опухолевого роста
Опухоль, тумор, бластома, онкос —это патологическое неограниченное разрастание тканей, в основе которого лежит размножение относительно автономных клеток. Проблемой опухолевого роста занимается наука онкология. Она чрезвычайно важна, так как приблизительно 20% людей на планете погибают от опухолей. Основоположником экспериментальной онкологии является наш соотечественник магистр ветеринарных наук Мстислав Александрович Новинский, который в 1876 г. впервые в мире пересадил опухоль от больной собаки здоровой.
Кроме этого трансплантационного метода в эксперименте используется метод индукции опухолевого роста. 3‑й метод —это метод клеточных и тканевых культур. Особенности опухолевого роста изучают тысячи лабораторий и институтов, но проблема злокачественного роста еще чрезвычайно остро стоит перед медициной и фармацией.
У человека известно около 100 видов самостоятельных злокачественных опухолевых заболеваний и большое количество так называемых доброкачественных. Существуют между ними существенные различия:
1. Злокачественная опухоль характеризуется быстрым ростом, а доброкачественная более медленным.
2. Злокачественным опухолям присущ инфильтративный рост, а доброкакачественым —экспансивный, т.е. опухоль растет, окруженная капсулой, отодвигая окружающие ткани.
3. Злокачественным опухолям свойственна выраженная деструкция тканей, а доброкачественным это не свойственно.
4. Злокачественные опухоли дают метастазы.
5. Злокачественные опухоли вызывают кахексию организма, а доброкачественные лишь в исключительных случаях (когда мешают питанию).
6. Злокачественные опухоли характеризуются значитиельно более выраженным клеточным атипизмом.
Основные свойства злокачественного роста.
1. Относительная автономность. Это резкое уменьшение чувствительности к регулирующими воздействиям со стороны организма и соседних клеток. Клетка слабо подчиняется или совсем не подчиняется нейрогуморальным, гормональным и местным воздействиям. Опухолевая клетка не реагирует на сывороточные факторы роста. У нее резко снижен феномен контактного торможения. Поэтому опухолевые клетки, лишенные контактного торможения, при встрече с другими клетками продолжают двигаться, наползая друг на друга, образуя неправильные структуры.
В опухолевых клетках плохо работают ремонтные системы ДНК. Слабая реактивность опухолевых клеток обусловлена меньшим содержанием на своей поверхности белковых рецепторов и меньшим содержанием Са и циклического АМФ. Снижение реактивности опухолевых клеток уменьшает их компенсаторно-восстановительные возможности. Поэтому опухолевые клетки больше других повреждаются при неблагоприятных воздействиях на них:облучение, цитостатические препараты, гипертермия.
Автономность относительна, т.к.:
а) клетка живет за счет организма;
б) не всегда полностью выходит из-под гормональной регуляции.
2. Рост из себя. Опухоли растут за счет своих клеток. Именно из-за их размножения происходит увеличение опухолевого узла, рост метастазов. Опухоли, как правило, происходят из одной трансформированной клетки, т.е. опухоль состоит из потомков одной клетки, получившей опухолевые свойства. Но иногда опухоли растут из элементов опухолевого поля, за счет трансформации клеток в разных его участках. Опухолевым полем, например, может быть ткань грудных желез. Опухолевым клеткам свойственна безграничная пролиферация, т.е. культура опухолевых клеток бессмертна. У опухолевых клеток отсутствует лимит Хейфлика. В организме человека опухолевые клетки имеют разную судьбу: одни размножаются, другие находятся в покое, а в центре опухолевого узла, находясь в крайне неблагоприятных условиях, отмирают.
3. Анаплазия (катаплазия, дисдифференцировка). Это снижение способности дифференцироваться, созревать. Эта утрата ряда зрелых свойств и приобретение ряда свойств незрелой эмбриональной клетки. Существуют различные проявления анаплазии:
1) функциональная;
2) морфологическая;
3) биохимическая или обменная анаплазия.
А. Обмен углеводов. Опухолевая клетка располагает обеими источниками энергии: дыханием и гликолизом. Но нормальная ткань в аэробных условиях полностью обеспечивает себя энергией за счет дыхания, а гликолиз подавляется —эффект Пастера. И лишь при гипоксии пускается в ход анаэробный гликолиз. Опухоль живет постоянно в условиях гипоксии из-за крайне замедленного кровотока и из-за бедности капиллярной сети. Из-за недостаточности кровотока опухоль получает лишь половину энергии за счет дыхания, а другую половину за счет расточительного гликолиза, который в 19 раз менее активен по выходу энергии, по сравнению с дыханием.
Гликолиз в опухолевых клетках поддерживается за счет того, что в опухолевой клетке много активной гексокиназы, фосфорилирующей глюкозу до глюкозы 6‑фосфата, который включается к гликолиз. Повышение активности гексокиназы сыворотки крови косвенно указывает на наличие опухоли в организме. Опухолевым клеткам необходимо большое количество энергии, т.к. они непрерывно растут и размножаются. Гликолиз энергии дает мало. Поэтому необходимо большое количество глюкозы, чтобы энергию получить и опухолевая клетка жадно всасывает глюкозу всей своей поверхностью в больших количествах, не оставляя ее для нормальных клеток. Вследствие сказанного опухоль называют ловушкой глюкозы. Она потребляет так много глюкозы, что у больных диабетом исчезает даже гипергликемия и глюкозурия.
Недоокисленные продукты глюкозы выделяются с мочой и это увеличивает отношение углерода к азоту в моче и этот симптом называется дизоксидативной карбонурией. Это один из симптомов, указывающих косвенно на наличие опухоли в организме. Вследствие гипогликемии, постоянно имеющейся у онкологических больных, у них стимулируется глюконеогенез. Идет распад белков мышц, кожи, распад жировой ткани.
В связи со сказанным, онкологическим больным нужно давать большое количества глюкозы, что способствует торможению опухолевого роста и метастазирования. Это объясняется накоплением молочной кислоты, кислотность опухолевой ткани резко повышается (рН до 5). В условиях такого ацидоза повышается проницаемость лизосомных мембран, активируются лизосомные ферменты, опухоль становится более уязвимой для химио и лучевой терапии.
Б. Обмен нуклеиновых кислот и белков. В норме имеется жесткий контроль редупликации, транскрипции, трансляции. Имеются специальные ферментные системы, которые регулируют эти процессы, в основном по принципу обратной связи. В опухолевых клетках принцип этот или отсутствует или работает слабо. Поэтому в опухолевых клетках ферментные системы работают на полную мощность, в связи с чем постоянно осуществляются нерегулируемые —РТТ. Вторая особенность обмена НК и белков заключается в том, что в опухолевых клетках постоянно и в большом объеме осуществляется рециклизация, т.е. образование ДНК, РНК из разрушенных остатков. Следовательно, появляются аномальные ДНК, РНК, белки. Поскольку опухолевая клетка постоянно и нерегулируемо синтезирует указанные вещества, ей постоянно не хватает азота и азотосодержащих веществ. Опухоль отнимает азот у здоровых клеток. Поэтому ее называют ловушкой азота. В опухоли образуются аномальные белки, которые могут стать антигенами для организма.
В. Липидный обмен. Опухолевые клетки содержат большое количество холестерина, фосфолипидов.
Физико-химическая анаплазия. В опухолевых клетках увеличено содержание водородных ионов, калия, натрия, осмотическое и онкотическое давление, отрицательный заряд клетки, проницаемость клеточных мембран. Уменьшено содержание двухвалентных ионов кальция и магния.
4. Системное действие на организм. Опухоль оказывает повреждающее действие на организм. Опухоль функционирует как ловушка глюкозы и азота. Возникает гипогликемия -> гипертрофия и гиперфункция коры надпочечников, усиливается секреция глюкокортикоидов, прежде всего кортизола, которые стимулируют глюконеогенез, преимущественно в лимфоидном аппарате. Это приводит к его атрофии, а значит и снижению иммунитета. Кроме того, в крови больных со злокачественными опухолями появляются продукты опухолей, которые подавляют иммунитет. Больные погибают от сопутствующих инфекций. Опухоль потребляет большое количество углеводов, азота, жиров тканей, что вызывает дистрофию тканей и кахексию. Резко нарушается нейроэндокринная регуляция обмена веществ всего организма. Наступает дисфункция и дистрофия жизненно-важных органов и систем. Таким образом, нарушается функция всех систем организма и резко угнетается иммунитет.
К системному действию опухоли на организм относится гиперкальциемия. При этом в опухоли образуется парат-гормон, простагландины группы Е2, которые приводят к остеолизису. Простагландины Е2 вызывают также иммунодепрессию. В опухолях могут образовываться любые гормоны и БАВ (биологически активные вещества). В организме больного нарушается обмен веществ и имеет место иммунодепрессия, что в конечном итоге приводит его к гибели.
5. Инвазионно-деструктивный рост. Это прорастание окружающих тканей, повреждение их и гибель. Он обусловлен: а) увеличением внутритканевого давления в опухоли; б) способностью злокачественных клеток, благодаря наличию актомиозиновых элементов, двигаться; в) способностью злокачественных клеток расталкиваться, что обусловлено высоким отрицательным зарядом на их поверхности; г) отсутствием контактного торможения; д) малым содержанием в опухолевой клетке кальция и магния, которые придают устойчивость ткани. Кроме того, опухолевые клетки выделяют ферменты (лизосомные гидролазы, нейтральные протеазы, коллагеназы), которые прокладывают дорогу движущимся злокачественным клеткам.
Деструкция объясняется голоданием нормальных клеток. Вокруг опухоли образуется мертвая зона.
6. Метастазирование. Это перенос опухолевых клеток по кровеносным или лимфатическим сосудам и образование новых очагов злокачественного роста. Этапы метастазирования:
1. Инфильтрация сосудистой стенки и выход в кровь или лимфу опухолевых клеток.
2. Циркуляция с током крови или движение по лимфатическим сосудам.
3. Задержка в кровеносном или лимфатическом сосуде.
4. Прилипание к стенке сосуда. Этому способствуют мукополисахариды и тромбопластические энзимы, выделяемые опухолевыми клетками.
5. Экстравазация.
6. Размножение клеток, чаще одной клетки и образование метастатического зачатка.
7. Образование стромы и васкуляризация злокачественного узла.
8. Рост метастатического узла с образованием зрелого метастаза.
Выжившие опухолевые клетки могут размножаться только в благоприятных условиях. Поэтому разные опухоли имеют свои излюбленные места метастазирования. Могут быть поздние метастазы, которые развиваются иногда через 20— лет после удаления основного опухолевого узла. Такие поздние метастазы чаще дают рак молочной железы, рак толстого кишечника, меланомы. В этом случае метастазировавшие клетки находятся в дремлющем состоянии, ожидая благоприятных условий. Метастазированию способствуют травматизация опухолевого очага, грубое оперативное вмешательство, грубая пальпация органа, где находится опухоль, снижение иммунитета организма.
Лучшей профилактикой метастазов является наиболее раннее и минимально травматичное удаление основного опухолевого узла.
7. Прогрессия. Это стойкое изменение одного или нескольких свойств опухоли в сторону злокачественности. Часто прогрессия одних свойств происходит независимо от других. Механизмом прогрессии является селекция наиболее злокачественных элементов. Примером прогрессии может быть трансформация доброкачественной опухоли в злокачественную.
8. Реверсия. Это противоположное прогрессии свойство опухолевого роста. Она очень редко встречается в естественных условиях. Чаще наблюдается в эксперименте. При выращивании в культуре опухолевые клетки животных и человека могут превращаться в доброкачественные, а затем и в нормальные клетки. В естественных условиях, например, злокачественная нейробластома у детей в 10% случаев благодаря реверсии превращается в доброкачественную ганглионеврому, и некоторые дети полностью выздоравливают. Известны случаи полного самоизлечения при запущенных иноперабельных опухолях. В 1/3 случаев это происходит после острого инфекционного заболевания, протекающего с очень высокой температурой. Чаще других регрессируют нейробластомы, злокачественные меланомы.