1) Применение

а) Терапевтический уровень в крови — 5—20 мкг/мл. Поскольку T_1/2фенитоинаоколо 24 ч, препарат достаточно принимать один раз в сутки.

б) Схема фенитоинизации (см.табл. 6.5) зависит от клинической ситуации. При быстром увеличении концентрациифенитоинавозрастает вероятность побочных эффектов, и схему необходимо планировать таким образом, чтобы свести их к минимуму. Например, если больного, перенесшего только один припадок, госпитализируют на несколько суток для обследования, тофенитоинназначают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут (взрослому среднего веса — примерно 300 мг/сут); терапевтическая концентрация достигается примерно через 5 сут. Однако у части больных метаболизмфенитоинаускорен, поэтому терапевтический эффект может проявиться лишь к концу второй недели.

в) Если у больного была серия припадков или его невозможно госпитализировать на достаточный срок, то в течение первых 24 ч назначают 5—15 мг/кг, обычно в 3 приема. Если необходим еще более быстрый эффект, то всю насыщающую дозу вводят в один прием — терапевтический уровень достигается за 5—6 ч.

2) Побочные эффекты фенитоинамногообразны, однако серьезные осложнения возникают редко и обычно обратимы. Побочные эффекты разделяют на 3 категории: местные, дозозависимые и проявления идиосинкразии.

а) Местные побочные эффекты обусловлены раздражением желудка. Их можно облегчить, если приниматьфенитоинво время еды или запивать его молоком.

б) Дозозависимые побочные эффекты включают: мозжечковую атаксию, нистагм, сонливость, мегалобластную анемию (обусловленную нарушением метаболизма фолиевой кислоты и витамина B₁₂), низкое содержание связанного T₄(из-за конкурентного соединенияфенитоинас тироксинсвязывающим глобулином), угнетение иммунитета, проявляющееся рецидивирующими инфекциями, гипокальциемию с остеопорозом и повышением активности в крови щелочной фосфатазы. Последний эффект, вероятно, обусловлен относительным дефицитом витамина D из-за ускорения его метаболизма в печени. Сообщалось также о мозжечковой дегенерации и полинейропатии при длительном лечениифенитоином. У детей, кроме того, возможны легкие нарушения интеллекта. Между уровнемфенитоинав крови и выраженностью некоторых побочных эффектов имеется тесная корреляция.

i) Нистагм (концентрацияфенитоина— 10—20 мкг/мл). Обычно при достижении терапевтического диапазона наблюдается двусторонний горизонтальный нистагм при взгляде вбок.

ii) Атаксия (концентрацияфенитоина— примерно 30 мкг/мл). Выраженная атаксия — показание к снижению дозы.

iii) Сонливость(концентрацияфенитоина— примерно 40 мкг/мл).

в) Идиосинкразия может проявляться дерматитом с лихорадкой и эозинофилией, волчаночным синдромом с появлением антинуклеарных антител, изменениями крови (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, псевдолимфома). При появлении таких осложненийфенитоинзаменяют другим противосудорожным средством. Часто встречаются гипертрофия десен и гирсутизм, и хотя эти осложнения безопасны, иногда из-за нихфенитоинприходится отменять из косметических соображений. Поэтому его стараются не назначать молодым.

г) Коррекция побочных эффектов.Многие побочные эффекты можно ликвидировать, не прибегая к отмене препарата.

i) Если концентрация препарата в крови превышает терапевтическую, его дозу снижают.

ii) Возмещают дефицит фолиевой кислоты, витаминов B₁₂или D.

iii) Низкая концентрация T₄— обычно лишь артефакт, обусловленный нарушением связывания T₄с тироксинсвязывающим глобулином, и не требует отмены препарата.

3) Взаимодействие с другими лекарственными средствами.Многие широко используемые препараты тормозят метаболизмфенитоина, приводя к повышению его концентрации в крови. В этих случаях снижают дозуфенитоина, чтобы его концентрация в крови осталась в пределах терапевтического диапазона.

а) Средства, повышающие уровеньфенитоинав крови и увеличивающие риск побочных эффектов:изониазид, непрямые антикоагулянты,дисульфирам,хлорамфеникол, бензодиазепины,метилфенидат, фенотиазины, эстрогены,этосуксимид,фенилбутазон, однократный прием алкоголя в большой дозе,толбутамид,галотан.

б) Средства, снижающие уровеньфенитоинав крови и уменьшающие его терапевтический эффект:карбамазепин, хронический прием алкоголя,резерпин.

в) Средства, способные как понижать, так и повышать уровеньфенитоинав крови:фенобарбитал,вальпроевая кислота.

г) Средства, эффективность которых снижается при приемефенитоина: кортикостероиды, непрямые антикоагулянты, пероральные контрацептивы,хинидин, витамин D.

б. Фенобарбитал— сильное противосудорожное средство из группы барбитуратов.

1) Применение.Определить заранее эффективную дозуфенобарбиталатруднее, чем дозуфенитоина. Детям обычно назначают 3—5 мг/кг/сут (терапевтический диапазон 20—40 мкг/мл), взрослым требуется относительно меньшая (в пересчете на килограмм веса) доза (60—120 мг/сут). T_1/2фенобарбиталабольше, чем уфенитоина(примерно 96 ч), однако из-за выраженного снотворного действия суточную дозу приходится делить на 2—3 приема. Поскольку препарат сравнительно безопасен, его можно использовать и в более высоких дозах. Особенности примененияфенобарбиталапри эпилептическом статусе рассмотрены вгл. 6, п. V.В.4.в.7.