* * * * * * * Лекция «Генетика пола. Нарушения формирования пола у человека»

Пол – совокупность морфологических и физиологических особенностей организма, обеспечивающих половое размножение. При рассмотрении половых отличий организмов следует различать следующие понятия:

1. Генетический пол (хромосомное определение пола) – определяется наличием в соматических клетках определенных половых хромосом

2. Первичное определение (детерминация) пола - зависит от формирования в организме половых желез (гонад): семенников или яичников

3. Вторичное определение пола – характеризуется появлением наружных половых органов и вторичных половых признаков

Генетический пол организма определяется в момент оплодотворения и обусловлен гетерогаметностью мужского пола. Образование двух типов сперматозоидов обеспечивает численное равенство полов в следующем поколении. Однако фактическое соотношение полов в популяции с возрастом изменяется. Поэтому предлагается выделять первичное, вторичное и третичное соотношение полов.

Общая схема первичной детерминации пола выглядит следующим образом: на ранних этапах эмбрионального развития возникает конкретный сигнал, включающий некий ген. Этот ген, в свою очередь, активизирует развитие и дифференцировку гонад в определенном направлении, а функционирование последних определяет развитие половых признаков.

Биологической основой генетического механизма определения пола является бисексуальность эмбриональных гонад (бисексуальность в данном случае означает равновероятность развития первичных гонад в семенники или яичники). Опыты по удалению зачатков гонад у эмбрионов позволили сделать вывод: «специализация развивающихся гонад в семенники или яичники определяет последующую половую дифференцировку эмбриона». А выявление людей с единственной Х-хромосомой, развивающихся по женскому типу, а также людей с наборами половых хромосом ХХY, развивающихся по мужскому типу, позволили сделать вывод, что Y-хромосома несет генетическую информацию, необходимую для формирования пола.

Исследования генетиков позволили локализовать и определить структуру гена, определяющего развитие зачатков гонад в семенники. Этот ген получил название SRY (Sex determining Region Y gene), кодирует белок из 204 аминокислот и расположен в области Y, р1. Отсутствие в клетках эмбриона Y-хромосомы приводит к развитию из зачатков гонад яичников.

Половая система организмов включает не только семенники и яичники, но и другие органы (женские – фаллопиевые трубы, матка, влагалище и мужские – придаток семенников, семявыводящие протоки, семенные пузырьки). Эти органы развиваются из протоков зародышевой почки эмбриона. Мюллеров проток является предшественником труб, матки и верхней части влагалища, Вольфов проток – органов мужской половой системы. Развитие этих протоков в окончательные органы контролируется антимюллеровым гормоном (образуется клетками Сертоли семенников). Ген этого гормона локализован в аутосоме 19, р13 и проявляет свое действие только при наличии Y-хромосомы. Поэтому у мужских эмбрионов Мюллеров проток редуцируется, а из Вольфова протока развиваются органы мужской половой системы.

Обязательным условием нормального развития половой системы является наличие функционально активных рецепторов для половых гормонов. Мутации генов, которые кодируют эти рецепторы, приводят к тем же последствиям, как и отсутствие соответствующего гормона в организме. Например, мутации гена рецепторов андрогенов (локализован – Х-хромосома, р 11-12) приводят к возникновению синдрома тестикулярной феминизации (см. ниже).

Подводя итог вышесказанному можно сделать вывод, что на формирование пола и нормальное развитие половой системы оказывают влияние:

1. Наличие Y-хромосомы в клетках эмбриона

2. Образование гормонов (мужских и женских половых, антимюллерова), которые влияют на формирование половых органов

3. Наличие функционально активных рецепторов, через которые гормоны реализу-ют свое действие.

На формирование половых признаков оказывают влияние гены, локализованные в различных хромосомах (аутосомах и половых), поэтому знания функциональной активности этих генов позволяют объяснить встречающиеся несоответствия генетического и фенотипического пола, а также возникновения у человека гермафродитизма. Основными причинами этих нарушений являются либо хромосомные мутации (делеция или транслокация участка Y-хромосомы с геном SRY) либо мутации генов, кодирующих гормоны и рецепторы гормонов.

Синдром тестикулярной феминизации (Х-сцепленное рецессивное наследование) - выявляют у пациенток с мужским кариотипом (46, XY), но женским фенотипом. Является одной из форм мужского гермафродитизма. При рождении эта аномалия никак не проявляется, больные выглядят как обычные девочки. С наступлением половой зрелости отмечается аменорея. Особи имеют наружные половые женские органы, но наблюдается недоразвитие репродуктивных органов (фаллопиевых труб, матки, влагалища). Ключ к постановке диагноза – обнаружение в паховом канале семенников. Семенники образуют тестостерон, но гормон не может реализовать свое действие в результате мутации гена рецептора антрогенов.

Роль средовых факторов в развитии признаков человека

Фенотип индивидуума является результатом реализации его наследственной информации в определенных условиях среды. На формирование и степень выраженности большинства признаков человека могут оказывать влияние различные средовые факторы (абиотические, биотические, антропогенные). В одних случаях они способствуют изменению нормальных признаков человека (проявляется модификационная изменчивость – изменение признака в пределах нормы реакции), в других – факторы среды способствуют проявлению патологических генов, т.е. приводят к возникновению различных заболеваний, в том числе и наследственных. При изучении роли среды на функцию и структуру генотипа следует выделить два основных эффекта:

- изменение проявления действия генов при влиянии на организм определенных

факторов среды

- изменение генетического материала особей

Актуальность изучения реакций человеческого организма на различные агенты среды привела к возникновению нового направления в генетике – экологической генетике (экогенетике). Одной из задач экогенетики – объяснение различной чувствительности людей к действию потенциально опасных внешних агентов.

Основная гипотеза, объясняющая индивидуальные реакции организма, заключается в том, что каждый организм (за исключением монозиготных близнецов) имеет свой уникальный набор генов, который определяет не только индивидуальность его внешних признаков, но и индивидуальные биохимические, иммунологические, морфологические и другие особенности. Генетический полиморфизм (наличие в популяции особей с различными генотипами) является основой индивидуальных реакций особей в популяции на действие конкретного фактора среды.

Какие причины приводят к генетическому полиморфизму? Ранее подчеркивалось, что генотип организма целиком зависит от генетического разнообразия генофонда популяции, в которой обитает индивид, а также что, любой ген в популяции может быть представлен разными аллелями: минимально двумя (доминантным и рецессивным), максимально – без ограничений (множественные аллели). Последние исследования генетиков позволили сделать вывод, что около 25% всех генов в популяции представлены множественными аллелями, а каждый аллель отвечает за индивидуальность какого-либо белка (структурного белка, фермента, рецептора, иммуноглобулина и т.д.). Разнообразие генов в генофонде создает предпосылки к возникновению индивидуальных генотипов особей. Благодаря половому размножению обеспечивается не только передача генов потомкам, но и образование их новых комбинаций. Поэтому механизмы комбинативной изменчивости являются одной из причин генетического полиморфизма особей. Второй причиной полиморфизма является постоянное возникновение и передача потомкам новых генных мутаций. Но передаваться могут только мутации, возникающие в половых клетках какого-то из родителей. Мутации, возникающие в соматических клетках, остаются в пределах одного организма. Последствия генеративных и соматических генных мутаций оказываются различными: генеративные – накапливаются в генофонде популяции, соматические - приводят к возникновению клеточного мозаицизма.

Значение генетического полиморфизма в медицине.

Уникальность генотипа конкретной особи предполагает уникальность ответных реакций организма на факторы среды. На одни и те же факторы среды разные организмы могут реагировать неодинаково: у большинства организмов наблюдается сходная реакция, но могут встретиться и случаи необычных, или патологических реакций. Классическая фраза из кинофильма: «Что русскому хорошо, то немцу - ….». В этой связи особый интерес вызывает изучение причин возникновения патологических реакций на действие внешних факторов. Исследования генетиков доказывают, что причиной патологических реакций является генетическая предрасположенность, т.е. наличие в генотипе мутантных генов.

1. Пищевые продукты

а) непереносимость лактозы (галактоземия – аутосомно-рецессовное заболевание). Патологическая реакция: «дикомформ в кишечнике» и понос. Причина: нарушение образования лактазы.

б) употребление в пищу конских бобов (Х-сцепленное рецессивное наследование). Патологическая реакция: гемолиз эритроцитов. Причина: недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы.

в) острая непереносимость к алкоголю. Патологическая реакция: немедленное покраснение лица, тахикардия, боли в желудке. Причина: отсутствие фермента альдегиддегидрогеназы.

2. Ультрафиолетовое облучение.

- пигментная ксеродермия (Х-сцепленное рецессивное наследование). Патологическая реакция: гиперемия кожи, ожоги, образование язв и рака кожи. Причина: нарушение ферментов фоторепарации ДНК.

3. Патологические реакции на ксенобиотики. Химические соединения, поступившие в организм человека, разрушаются ферментативными системами печени. Потенциально токсичные соединения преобразуются в нетоксические компоненты, которые выводятся из организма. Доказано, что у человека существует генетический контроль за реакциями распада ксенобиотиков. В этих реакциях участвует большое количество ферментов, многие из которых представлены различными по активности формами. Активные формы ферментов способствуют быстрому распаду соединений и тем самым уменьшают риск токсического и канцерогенного эффекта.

Особое значение имеет возникновение патологических реакций на лекарственные препараты. Патологические реакции могут проявляться в виде гемолиза эритроцитов, нарушения сердечного ритма, остановки дыхания, злокачественной гипертермии.

19