lekcii dlya zaochnogo farmfakulteta

превращения. Вот почему опухоль образно называют «ловушкой глюкозы». Имеет место отрицательный эффект Пастера.

Âсвязи с резким усилением анаэробного окисления углеводов, в опухолевой ткани накапливается значительное количество молочной кислоты, что приводит к локальному ацидозу.

Существует мнение, что дефицит энергии, гипоксия, гипогликемия, ацидоз существенно повышают устойчивость клеток опухоли, а следовательно - увеличивают их выживаемость.

Характерно нарушение белкового обмена. Опухоль растет, в ней интенсивно идут пластические процессы, следовательно, увеличена продукция ДНК и РНК. Синтез белка преобладает над его распадом. «Опухоль – ловушка азота». Давая оценку изменениям белкового обмена в опухолевой ткани, следует отметить, что в организме превалирует распад над его синтезом, формируется отрицательный азотистый баланс.

Отмечено изменение антигенного профиля опухоли и синтез различных аномальных белков.

Резко извращен липидный обмен. Имеет место усиление утилизации высших жирных кислот и холестерина. В данном случае опухоль выступает как «ловушка липидов». В опухолевых клетках активируется синтез липидных структур. Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов в интенсивно делящихся бластомных клетках. Наряду с этим значительное повышение утилизации свободных жирных кислот тканями с последующим усилением липолиза приводит к исхуданию больного. Кроме того, усиливается ПОЛ, повреждаются мембраны клеток.

Âопухолях наблюдается атипизм обмена ионов и вîäû. В новообразованиях наблюдается избыточное (по сравнению с нормой) накопление воды. Происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия. Этому способствуют дефекты структуры клеточных мембран, разрушение клеток, повышение осмотического давления в опухолевых клетках.

Общие признаки обменного атипизма.

Âцелом, активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и др. веществ позволяет назвать опухоль «метаболической ловушкой». Это обеспечивает в новообразованиях преобладание анаболических реакций над катаболическими. Особо следует отметить, что в опухолевых клетках имеет место существенное изменение рецепторного аппарата регуляции обмена и «ускользание» метаболизма опухолей от нейрогенных и гормональных регуляторных влияний извне.

Атипизм функций.

Обычно специфические функции опухолевых клеток снижены, т.е. отмечается гипофункция органа или тканей, в которых возникло новообразование. Если имеет место качественное изменение функций – это дисфункция органа; если повышено – гиперфункция. Гиперфункция встречается реже, обычно при опухолях эндокринных желез.

121

2. Метастазирование

Метастазирование – фатальное проявление атипизма опухолевого роста. Заключается в отрыве от опухоли отдельных клеток и переносе их на расстояние от основного узла с последующим развитием опухоли того же гистологического строения в другой ткани (или органе).

Пути метастазирования:

1.Лимфогенный;

2.Гематогенный;

3.Тканевой;

4.Смешанный.

Метастазирование не просто механический пассивный , а активный процесс переноса опухолевых клеток. Замечено, что для превращения метастаза в опухолевый очаг необходим определенный временной (латентный) период. Кроме того, метастаз превращается в опухоль далеко не в каждом органе. Ткань, в которую попали клетки опухоли, должна быть «способной» этот метастаз воспринять. Должно быть играют роль реактивность ткани, местные иммунные особенности, специфика обмена веществ в органе и т.д.

3. Этиология злокачественных опухолей

Окончательно природа опухолей неизвестна, но клинически и экспериментально подтверждено, что канцерогенным эффектом обладают агенты химической, физической и биологической природы, а главным условием является снижение эффективности механизмов противоопухолевой защиты организма, что определяется в т.ч. генетической предрасположенностью.

4. Патогенез

Из всех известных теорий наиболее приемлемой является мутационная. Согласно ей химический, физический и др. фактор является канцерогенным только тогда, когда он приводит к деполимеризации ДНК и вызывает такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут ее к трансформации в опухолевую.

Этап инициации.

Канцероген взаимодействует с локусами ДНК (протоонкогенами), которые контролируют деление и созревание клеток. Происходит мутация протоонкогена. Он превращается в онкоген. Образовалась латентная опухолевая клетка. У нее еще нет опухолевого фенотипа, но процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится бессмертной. Она лишается лимита Хейфлика: строго ограниченного числа делений.

В силу способности ДНК к самосборке, рекомбинируется новая молекула ДНК, в которой закодированы новые свойства, и прежде всего, способность к безудержному размножению без явлений созревания.

122

Этап промоции.

Это процесс индуцируют различные канцерогенные агенты и клеточные факторы роста. Можно выделить следующие основные моменты:

-экспрессия онкогена;

-неограниченная пролиферация клетки, ставшей гено- и фенотипически опухолевой;

-формирование новообразования.

Этапы инициации и промоции – это составляющие одной важной стадии онкогенеза – трансформации.

Трансформация - это явление общего закономерного изменения – перехода нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.

Этап опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки. Изменения в геноме, которые привели к трансформации нормальной клетки в опухолевую, дают основу и другим изменениям в генетической программе теперь уже опухолевой клетки. В основе также лежат мутации. Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических и функциональных признаков опухоли, о которых говорилось ранее. Все модификации в геноме опухолевой клетки передаются дочерним клеткам. Высокая и постоянная изменчивость опухолей способствует их адаптации к меняющимся условиям. «Ускользание» опухоли от лечения в том числе. В целом, процесс опухолевой прогрессии создает условия для нарастания атипизма, а следовательно, злокачественности опухоли, или ее малигнизации.

5. Взаимодействие опухоли и организма

Хотя опухоль и характеризуется местным разрастанием ткани, ее развитие не является абсолютно автономным. Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех систем (нервной, эндокринной, иммунной и т.д.). Результаты взаимодействия могут быть следующими:

-гибель опухолевых клеток. В организме постоянно образуются клетки–мутанты, среди которых могут быть и опухолевые. Они сразу же обнаруживаются системой иммунного надзора и уничтожаются;

-возможно латентное «дремлющее» состояние опухолевых клеток. Образовавшийся в результате деления небольшой клон бластомных клеток не имеет стромы и признаков инвазии в нормальные клетки. Это так называемый «рак на месте» - «cancer in situ». Такое состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Его завершение – либо гибель, либо – прогрессирующее формирование новообразования с нарастанием его атипизма.

Следует выделить местное и общее воздействие опухоли на организм. Местно: инвазивный рост, сдавление и деструкция окружающих тканей,

нарушение микроциркуляторного русла, лимфооттока, развитие

123

недостаточности органа.

Общее: системное влияние новообразования проявляется паранеопластическими синдромами. Среди них:

–кахексия;

-иммунопатологические состояния.

Кахексия – состояние крайнего истощения, характеризующееся у онкологических больных общей слабостью и значительным похуданием. Механизм кахексии:

-нарушение обмена веществ из-за особенностей метаболизма опухоли;

-интоксикация организма продуктами распада опухоли;

-снижение аппетита (опухолевая интоксикация, сочетающаяся с психической депрессией пациентов);

-болевой синдром;

-кровотечения и т.д.

Особенно выражена кахексия при опухолях желудочно-кишечного тракта. Нарушение питания, пищеварения и всасывания веществ ведут к быстрому развитию исхудания.

Иммунопатологические состояния – это развитие различных инфекций на фоне своеобразного синдрома иммунодефицита. Среди других паранеопластических синдромов можно назвать психоневрологический синдром (психозы, нервнотрофические расстройства и т.д.), эндокринопатии, тромбогеморрагические синдромы, анемии.

6. Противоопухолевая защита организма – антибластомная резистентность

Антибластомная резистентность – это устойчивость организма к возникновению и развитию опухоли.

Различают:

-антиканцерогенные,

-антитрансформационные,

-антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты. Антиканцерогенные механизмы антибластомной резистентности

препятствуют проникновению канцерогенов в организм, в клетку, в ее ядро. Они обеспечивают инактивацию и элиминацию бластомогенных факторов, а именно:

-удаление их из организма с мочой, слюной, потом, желчью и т.д.;

-поглощение канцерогенных частиц с разрушением их путем фагоцитоза;

-разрушение и инактивация канцерогенов в процессе их окисления, восстановления, глюкуронизации и т.д.

Антиканцерогенные механизмы действуютпротив химических,физических, биологических этиологических факторов.

Если антиканцерогенные механизмы оказались недостаточно эффективны, то канцерогены способствуют образованию онкогенов. В таком случае

124

включаются антитрансформационные механизмы, адресованные этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его.

Благодаря антимутационным и антионкогенным механизмам обеспечивается обнаружение, устранении и подавление активности онкогенов. Реализация данных механизмов идет за счет активации ферментов и систем, осуществляющих репарацию ДНК, а именно за счет той «службы», которая убирает (вырезает, заменяет) неверные участки ДНК.

В случае недостаточности антитрансформационных механизмов, нормальная клетка приобретает опухолевый генотип.

Запускаются антицелюлярные механизмы. Они могут быть неиммунными

èиммунными. К неиммунным механизмам антицеллюлярной защиты относят механизмы «надзора» за сохранением нормального клеточного состава организма. Это осуществляется при участи фагоцитов, факторов аллогенного

èконтактного торможения, цитокинов и т.д. Среди иммунных наиболее важными является выработка в связи с появлением новообразования так называемых «нулевых» лимфоцитов, которые обеспечивают неспецифические иммуногенные механизмы лизиса опухолевых клеток. Специфические иммуногенные механизмы связаны с действием Т-киллеров, фактором некроза опухолей и т.д.

Биологическое значение опухолевого роста для организма однозначно неблагоприятно.

125

ГИПОКСИЯ

Одним из фундаментальных условий жизнедеятельности клеток и организма в целом является непрерывная выработка и потребление энергии. Образование энергии происходит при окислительно-восстановительных реакциях с участием углеводов и жиров (т.е. при биологическом окислении). С окислением субстратов в присутствии кислорода сопряжено (связано) образование фосфатных связей молекулы АТФ. Это происходит в митохондриях.

Для нормального обеспечения клеток энергией необходимо:

·поступление в митохондрии достаточного количества субстратов и кислорода,

·утилизация субстратов и кислорода и непрерывное образование достаточного количества АТФ.

В случае нарушения этих процессов развивается гипоксия. Гипоксия является одним из наиболее распространенных патологических процессов.

1. Гипоксия: виды и их характеристика

Гипоксия (hypoxia; греч. hypo - мало + лат. oxygenium - кислород) –

состояние, возникающее при недостаточности снабжения тканей организма кислородом или нарушении его использования в процессе биологического окисления.

По скорости возникновения и длительности течения различают гипоксию молниеносную, развивающуюся в течение секунд, острую – в течение минут, подострую – в течение часов и хроническую, длящуюся недели, месяцы, годы.

По степени тяжести гипоксия подразделяется на легкую, умеренную, тяжелую и критическую (летальную).

В зависимости от этиологии и механизмов развития И.Р. Петров (1949) разделил все виды гипоксии на две группы:

1.Гипоксия вследствие снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (экзогенная). Она может быть нормо- и гипобарической.

2.Гипоксия при патологических процессах (эндогенная):

а) дыхательная, б) сердечно-сосудистая, в) кровяная, г) тканевая, д) смешанная.

Дополнительно в настоящее время выделяют гипоксию субстратную и перегрузочную.

Причиной экзогенной гипоксии является снижение парциального давления кислорода (рО2) во вдыхаемом воздухе. Нормобарическая экзогенная гипоксия развивается при нормальном барометрическом давлении, но

126

сниженном рО2. Это возможно при нахождении в небольших замкнутых помещениях, при несоблюдении методики искусственной вентиляции легких (гиповентиляция). Гипобарическая экзогенная гипоксия возникает главным образом при подъеме на высоту, когда снижается атмосферное давление и, соответственно, падает рО2. В этом случае может развиваться горная болезнь или высотная болезнь. Снижение рО2 альвеолярного воздуха (норма – 105 мм рт. ст.) приводит к падению рО2 артериальной крови (норма – 95 мм рт. ст.), т.е. к гипоксемии. Гипоксемия через хеморецепторы сосудов стимулирует дыхательный центр. Увеличивается частота и глубина дыхательных движений, что приводит к усиленному выделению из организма углекислого газа и снижению его содержания в артериальной крови – гипокапнии. Гипокапния снижает возбудимость дыхательного и сердечно-сосудистого центров, вызывает снижение АД, ухудшает кровоснабжение сердца (формируется коронарная недостаточность) и головного мозга (развивается недостаточность мозгового кровообращения), формируется алкалоз.

Причина дыхательной гипоксии – дыхательная недостаточность. При этом оказывается недостаточным транспорт кислорода из атмосферного воздуха в протекающую через легкие кровь вследствие нарушения системы внешнего дыхания. Подобные нарушения могут развиваться при различных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, самих легких, плевры, межреберных мышц, диафрагмы, расстройствах функций дыхательного центра. Возникает гипоксемия, в большинстве случаев сочетающаяся с гиперкапнией.

Сердечно-сосудистая гипоксия возникает в результате недостаточности кровообращения. Формируются нарушения кровообращения, приводящие к недостаточному для нормальной жизнедеятельности снабжению органов и тканей кислородом, несмотря на нормальное насыщение им артериальной крови. При этом ткани усиленно извлекают кислород из медленно протекающей крови, и в венах рО2 оказывается ниже нормы. Следовательно, возрастает артериовенозная разница по кислороду. Происходит это при уменьшении объема крови в сосудистом русле (например, при массивной кровопотере), при повреждении миокарда или перегрузки сердца, при снижении тонуса стенок сосудов под влиянием токсинов или медиаторов аллергии (например, при анафилактическом шоке). Локальный характер имеет гипоксия, развивающаяся при местных расстройствах кровообращения (венозной гиперемии, ишемии, стазе).

Кровяная (гемическая) гипоксия возникает в результате уменьшения кислородной емкости крови – максимального количества кислорода, которое может быть связано гемоглобином 100 мл крови (в норме – 19,5-21 объемных %). Это возможно при уменьшении количества или изменении свойств гемоглобина. Наиболее частая причина – анемия. Данная гипоксия возникает также при отравлении угарным газом (когда образуется карбоксигемоглобин), при образовании метгемоглобина, а также при некоторых врожденных аномалиях гемоглобина. Карбоксигемоглобин и метгемоглобин не способны присоединять и транспортировать кислород.

127

Тканевая гипоксия возникает вследствие нарушения утилизации кислорода под влиянием ингибиторов окислительных ферментов, например цианидов, сульфидов, тяжелых металлов, барбитуратов, некоторых антибиотиками, микробных токсинов. Причиной тканевой гипоксии может быть нарушение синтеза дыхательных ферментов при витаминной недостаточности, голодании, а также повреждение мембран митохондрий (например, вследствие усиления процессов перекисного окисления липидов). Напряжение кислорода в артериальной крови при этом остается нормальным, в венозной – увеличивается. Поэтому артериовенозная разница по кислороду уменьшается.

Однако транспорт кислорода в клетки при тканевой гипоксии может сохраняться нормальным. Формируется гипоксия в этом случае вследствие уменьшения эффективности биологического окисления из-за разобщения окисления и фосфорилирования (энергия рассеивается в виде тепла и не накапливается в виде конечной фосфатной связи молекулы АТФ). Возникает дефицит макроэргических соединений. К разобщающим агентам относятся многие вещества экзо- и эндогенного происхождения: 2,4-динитрофенол, грамицидин, дикумарин, микробные токсины, ионы кальция и водорода при их избытке, свободные жирные кислоты и др.

Смешанная гипоксия представляет собой сочетание двух или более основных типов гипоксии. При травматическом шоке развивается сердечнососудистая гипоксия. Кроме этого формируется гипоксия дыхательная из-за нарушения микроциркуляции в легких (шоковое легкое).

Субстратная гипоксия связана с нарушением доставки и утилизации основных субстратов биологического окисления (глюкозы, жирных кислот) при нормальной доставке кислорода. Потребление кислорода при этом снижено, отсюда – увеличение рО2 в венозной крови.

Перегрузочная гипоксия развивается у здоровых людей при тяжелой физической работе. Поступление в ткани кислорода становится недостаточным из-за высокой потребности в нем. Парциальное давление кислорода в артериальной крови нормально, а венозной – резко снижено.

2. Экстренные и долговременные адаптивные реакции при гипоксии

Компенсаторно-приспособительные реакции, включающиеся в организме при гипоксии, подразделяются на экстренные и долговременные. Экстренные приспособительные реакции включаются немедленно при формировании гипоксии, так как в их основе лежит рефлекторный механизм.

Система кровообращения. Увеличивается частота сердечных сокращений и нередко повышается ударный объем сердца. Минутный объем кровообращения возрастает, и жизненно важные органы (мозг, сердце) могут получить большее, чем в норме, количество крови. Этому также способствует централизация кровообращения.

Система внешнего дыхания. Увеличивается глубина и частота дыхания. Нередко в дыхательный акт включаются резервные альвеолы, в обычных

128

условиях не функционирующие. Повышается проницаемость альвеолярнокапиллярных мембран для кислорода и углекислого газа. Все эти изменения направлены на улучшение газообменной функции легких.

Система крови. Происходит выброс крови из депо (селезенка, печень, брыжеечные сосуды) и усиление образования эритроцитов в костном мозге. Усиление эритропоэза является следствием повышенного синтеза в почках при гипоксии эритропоэтина.

Тканевые приспособительные реакции проявляются ослаблением функции органов и тканей, не принимающих непосредственного участия в приспособлении всего организма к гипоксии (при этом уменьшаются энергозатраты). Также усиливается сопряженность окисления и фосфорилирования, активируется анаэробный гликолиз, что поддерживает энергетическое обеспечение клеток в условиях гипоксии.

Долговременные адаптивные реакции развиваются постепенно при длительном действии на организм гипоксии (при хронической сердечнососудистой недостаточности, хронических заболеваниях легких и т.д.). Развивается гипертрофия миокарда. Возрастают емкость грудной клетки и мощность дыхательной мускулатуры, увеличивается дыхательная поверхность легких за счет возрастания числа альвеол. Повышается число эритроцитов в периферической крови и способность гемоглобина присоединять и отдавать кислород. Значительно возрастает устойчивость органов и тканей к гипоксии

èнедостатку энергии.

3.Метаболические и функциональные нарушения при кислородном голодании

Метаболические изменения раньше всего наступают в энергетическом и углеводном обменах. В норме углеводы распадаются до пировиноградной кислоты без участия кислорода. Для распада пирувата требуется кислород; в его отсутствие пируват превращается в молочную кислоту, которая уже не распадается дальше. Увеличение концентрации молочной кислоты приводит к метаболическому ацидозу. При этом значительно снижается количество энергии, получаемое при распаде питательных веществ, что приводит к снижению синтеза макроэргических фосфатов и нарушению функций клеток.

Наиболее ранние функциональные расстройства при гипоксии

обнаруживаются в высшей нервной деятельности, т.к. мозг наиболее чувствителен к недостатку кислорода и энергии. Если кровь не поступает в мозг в течение 10 с, то человек теряет сознание. При условии нарушения мозгового кровотока более 3-4 мин наступает гибель корковых нейронов.

Часто первым проявлением гипоксии является головная боль. Кроме этого, возникает некоторое эмоциональное возбуждение (эйфория), нарушение критической оценки окружающей обстановки. Далее формируется состояние, подобное алкогольному опьянению: тошнота, рвота, нарушение координации

129

движений, двигательное беспокойство, изменение сознания, судороги. Филогенетически более древние спинной мозг и периферические нервы менее чувствительны к гипоксии, чем головной мозг.

Первоначальная реакция кровообращения на гипоксию проявляется увеличением частоты сердечных сокращений и повышением АД. В дальнейшем функции сердца прогрессивно угнетаются, снижается АД. Частота и глубина дыхательных движений при гипоксии вначале увеличивается, а затем наступает угнетение дыхания. Возникает периодическое дыхание, а затем остановка дыхания, связанная с нарушением работы дыхательного центра.

При молниеносной гипоксии большая часть клинических изменений отсутствует, т.к. быстро происходит полное прекращение функций жизненно важных органов и систем и наступает клиническая смерть. Хроническая гипоксия проявляется повышенной утомляемостью, одышкой, сердцебиением при небольшой физической нагрузке, общим дискомфортом, постепенно развивающимися дистрофическими изменениями в различных органах и тканях.

4. Патофизиологические основы профилактики и терапии гипоксических состояний

Профилактика и терапия гипоксических состояний базируется на этиотропном, патогенетическом и симптоматическом принципах.

Этиотропный принцип. При экзогенном типе гипоксии необходимо нормализовать рО2 во вдыхаемом воздухе. Для этого восстанавливается герметичность летательных аппаратов, обеспечивается поступление в помещение воздуха с нормальным содержанием кислорода, изменяется режим ИВЛ (устраняется гиповентиляция). Во вдыхаемый воздух рекомендуют добавление малых количеств (3-7%) углекислого газа. Это обеспечивает стимуляцию дыхательного центра, расширяет сосуды мозга и сердца.

При эндогенных типах гипоксии необходимо устранить причины гипоксии, т.е. проводить лечение заболевания, приведшего к кислородной недостаточности. Используется дыхание газовыми смесями, обогащенными кислородом, при нормальном или повышенном давлении (нормобарическая и гипербарическая оксигенотерапия). Это обеспечивает увеличение рО2 в альвеолах и, следовательно, повышает напряжение кислорода в артериальной крови.

В качестве средств патогенетической терапии используются антигипоксанты – препараты, улучшающие утилизацию организмом кислорода и снижающие потребность в нем органов и тканей. Они повышают устойчивость организма к гипоксии.

Условно антигипоксанты могут быть разделены на две группы:

1)действующие на транспортную функцию крови;

2)корригирующие метаболизм клетки.

130