Особенности нелимфобластных лейкозов:

При миелобластных лейкозах не так выражен "младенческий" пик. ОМЛ характеризуются прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией, значительным увеличением паренхиматозных органов. Нередко развивается нейролейкоз, опухолевое поражение легких. Дети с ОМЛ погибают чаще, чем при ОЛЛ. Ремиссия достигается реже, чем при ОЛЛ и продолжительность ее меньше.

Особенностью промиелоцитарного лейкоза является более частое развитие ДВС-синдрома с соответствующими геморрагическими проявлениями. Не выражено увеличение печени, селезенки, лимфоузлов. Течение считалось злокачественным до внедрения в практику терапии препаратами полностью трансретиноевой кислоты (ATRA), которые вызывают не эрадикацию опухолевых клеток, а дозревание их в гранулоциты и последующий апоптоз, благодаря чему у 70% больных и более достигается полная клиническая ремиссия и выздоровление.

Хронический лейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) наряду с хроническим миеломоноцитарным лейкозом относится к миелопролиферативному синдрому – группе опухолевых гематологических заболеваний, характеризующихся пролиферацией всех ростков кроветворения костного мозга (исключающих лимфопоэз) и возникающих вследствие поражения ранней клетки-предшественницы миелопоэза. При этом пролиферация может касаться одного, двух или трех ростков кроветворения. ХМЛ – опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, основной морфологический субстрат которой составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.

Выделяют несколько вариантов ХМЛ: типичный (взрослый) с филадельфийской хромосомой (Ph'-хромосомой), ювенильный вариант, ХМЛ без Ph'-хромосомы, семейный вариант.

«Взрослый» вариант с филадельфийской хромосомой – у детей встречается чаще, чем ювенильный, в основном у детей школьного возраста, исключительно редко до 2 лет. Выделяют 2 стадии болезни: развернутую доброкачественную (моноклоновую), хроническую и терминальную злокачественную (поликлоновую, бластную, ускоренную). По другой классификации стадий 4: начальная, развернутая, переходный период (острая фаза), бластный криз (терминальная).

В начальной стадии явных клинических симптомов нет, иногда определяется гепатоспленомегалия. В анализе крови – умеренный лейкоцитоз (менее 20 х 10⁹/л) со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов, миелограмма – в норме. Патогномоничный признак – обнаружение единичных клеток, содержащих Ph'-хромосому (22 хромосома с укороченным длинным плечом).

Диагноз ставится в развернутую стадию. Начальными симптомами этой стадии являются недомогание, ухудшение аппетита, потливость. Далее присоединяется выраженная спленомегалия с изменением формы живота, иногда боли в левом подреберье (растяжение капсулы селезенки). Печень увеличена меньше. Может быть незначительная аденопатия, единичные геморрагии.

Анализ крови: возможна умеренная нормохромная анемия; как правило, развивается тромбоцитоз (до 1000 х 10⁹/л и более); лейкоцитоз от 20-30 до 200-300 х 10⁹/л и более. В формуле белой крови определяется сдвиг влево до миелоцитов и промиелоцитов, единичные миелобласты; эозинофильно-базофильная ассоциация (при этом базофилов обычно больше, чем эозинофилов). Лейкемическое окно отсутствует. Иногда изменения в анализе крови являются случайной находкой.

В миелограмме содержание мегакариоцитов и миелокариоцитов в норме или повышено. Характерно увеличение соотношения миелоидных клеток к эритроидным. Оно может достигать 10 и выше. Определяются все элементы гранулоцитарного ряда, при этом содержание промиелоцитов и бластов не превышает 10%, количество базофилов и эозинофилов увеличено. Более 90% клеток содержат Ph'-хромосому, которая определяется в делящихся клетках миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда, моноцитарно-макрофагальных элементах, В-лимфоцитах. Наличие маркерной хромосомы в этих клетках позволяет считать, что все они происходят из полипотентной стволовой клетки.

В период бластного криза развивается клиника острого лейкоза (бледность, интоксикация, геморрагический синдром, боли в костях, гепатоспленомегалия, возможен нейролейкоз). В анализе крови - анемия, лейкоцитоз (миелоциты, промиелоциты, бласты, базофилы), тромбоцитопения или тромбоцитоз. Криз может быть миелоидным, лимфоидным или смешанным. Критериями криза являются:

• гипертермия более 5 дней без связи с инфекцией,

• количество бластов и промиелоцитов в анализе крови более 30%,

• уровень гемоглобина менее 105 г/л,

• количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л,

• количество лейкоцитов более 30 х 10⁹/л.

Лечение ХМЛ включает химиотерапию (основными препаратами являются миелосан, миелобромол, гидроксимочевина), введение интерферона, лейкаферез, спленэктомию, пересадку костного мозга.

Развитие бластного криза является терминальной фазой клинического течения ХМЛ. Больные получают режимы полихимиотерапии, применяемые для лечения острого лейкоза. За последние 30 лет прогноз у больных с бластным кризом практически не изменился, медиана выживаемости составляет в среднем 3-6 месяцев.

В первой половине 20 века основной метод терапии ХМЛ базировался на ионизирующем излучении, во второй половине – на ограниченном количестве цитостатических препаратов (в основном, бусульфон и гидроксимочевина). В дальнейшем быстрое развитие аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) приостановило развитие других направлений лечения. Появление α-интерферона в середине 80-х годов вытеснило традиционную химиотерапию и привело к ограничению показаний к проведению ТКМ.

Более чем 10-летний опыт комбинированной терапии препаратами α-интерферона позволил выявить его преимущество перед химиотерапией и возможность получения и длительного сохранения ремиссии. Комбинированные режимы терапии α-интерфероном в сочетании с цитостатиками увеличили выживаемость больных ХМЛ.

Внедрение в клиническую практику препарата Гливек (иматиниб мезилат, STI571) открыло новую эру в лечении Ph+ХМЛ. За несколько лет лечения Гливеком накоплен опыт, который свидетельствует о высокой эффективности препарата, значительно превосходящей все существовавшие ранее методы лечения.

Механизм действия гливека заключается в ингибировании фермента, синтезирующего белок в лейкемических клетках при ХМЛ. Подавление нормального кроветворения гливеком минимально.

Средняя длительность жизни при этом варианте ХМЛ 3 года (на Гливеке – 7 и более лет).

Взрослый вариант без Ph'-хромосомы у детей встречается редко, составляет 10% от всех случаев ХМЛ. Его отличиями от описанного варианта являются отсутствие лимфоаденопатии, меньшая выраженность гепатоспленомегалии, не описаны случаи нейролейкоза. Изменения в гемограмме более выражены, бластный криз возникает в более ранние сроки, длительность жизни меньше.

Ювенильный вариант – по частоте занимает второе место после взрослого варианта ХМЛ, наблюдается в любом возрасте, преимущественно до 2 лет. От взрослого варианта отличается ранним развитием анемии, тромбоцитопении, кровоточивостью, торпидностью течения. В эритроцитах резко повышено содержание фетального гемоглобина. Характерно отсутствие Ph'-хромосомы. Выделяют 2 периода: развернутой картины, ремиссии. Обычно заболевание проявляется остро – повышается температура, при этом интеркуррентные заболевания могут отсутствовать. Появляются недомогание, слабость, тошнота, бледность. Развивается геморрагический синдром, печень и селезенка увеличены.

В анализе крови - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз до 300 х 10⁹/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или повышенное. В формуле крови содержатся все переходные формы нейтрофильного ряда, преобладают зрелые клетки. Характерным признаком является моноцитоз, иногда до 30-50%, при этом определяются промоноциты и монобласты.

В миелограмме количество миелокариоцитов в норме или повышено, количество мегакариоцитов снижено, количество бластных клеток в норме или незначительно повышено (до 10%), реже выявляется бластная инфильтрация. Бласты анаплазированы, цитохимически это миелобласты или монобласты.

В лечении используется моно- или полиохимиотерапия (как при ОЛ). Полная ремиссия достигается редко (30%), большинство детей умирают в первые 2 года после установления диагноза. Прогностически неблагоприятные факторы – возраст более 2 лет, выраженная тромбоцитопения, значительное увеличение числа бластов, наличие хромосомных изменений.

Семейный вариант ХМЛ описан в 2 семьях, где были больны по 2 сиблинга. Картина ювенильного ХМЛ развилась у них в возрасте около 1 года.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) чаще встречается у пожилых людей и рассматривается некоторыми как предлейкозный синдром. У детей ХММЛ встречается редко, обычно младше 5,5 лет. Клинически отмечают рецидивирующие бактериальные инфекции (пневмония, отит). В начале заболевания периферические лимфоузлы, печень, селезенка нормальных размеров, реже - незначительно увеличены.

В анализе крови определяется умеренная анемия, лейкоцитоз, моноцитоз (30-50%) с появлением промоноцитов и монобластов, в небольшом проценте миелобласты. В миелограмме повышено содержание клеток моноцитарного ряда, определяются монобласты. Содержание элементов нейтрофильного ростка увеличено, но число миелобластов значительно не превышает норму. В отличие от вариантов ХМЛ содержание фетального гемоглобина в норме, Ph'-хромосома отсутствует.

Течение заболевания хроническое. У взрослых даже при отсутствии терапии в течение нескольких лет может сохраняться удовлетворительное состояние больных с относительной стабильностью гематологических показателей. В период бластной трансформации отмечается прогрессирующее увеличение селезенки и печени, лимфоаденопатия. Бластная трансформация протекает по типу ОМЛ, при этом терапия, как правило, неэффективна. В хроническую стадию лечение обычно не проводят, но при наличии значительного лейкоцитоза и спленомегалии иногда назначают 6-меркаптопурин. Показана родственная или аллогенная ТКМ. При бластной трансформации рекомендуется терапия, проводимая при нелимфобластных формах ОЛ.

Литература:

1. Бордей В.И., Сафронов В.В., Шамардина А.В., Нештакова Н.Л. Гематология детского возраста.- Нижний Новгород, 1999.- 56 с.

2. Булатов В.П., Черезова И.Н., Макарова Т.П., Шаммасов Р.З. Гематология детского возраста.- Ростов-на-Дону, 2006.- 176 с.

3. Гематология детского возраста/ под ред. Н.А.Алексеева.- С.-Пб.: Гиппократ, 1998.- 544 с.

4. Павлова М.П. Руководство по гематологическим болезням у детей.- Минск, 1996.- 440 с.

5. Руководство по гематологии в 3 томах под ред. А.И.Воробьева.- М, 2002 Т.1- 280с.

6. Хронический миелолейкоз.- Novartis, 2001.- 27 с.

Приложение №1. Современная схема кроветворения (Воробьев А.И., Чертков И.Л., Бриллиант М.Д., 1981)

Приложение №2. Протоколы программы ALL BFM-90

12