Мутность, Окраска, летучее, вода
.pdf
Остаточные количества органических растворителей
Пример расчета предельного содержания ацетонитрила в ЛС
• Концентрация ацетонитрила в ЛС не удовлетворяет предельному значению
ни с использованием Подхода 1 ни Подхода 2. Производитель может
провести испытания ЛС, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимого предела, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения
концентрации ацетонитрила в лекарственном средстве. Если все
предпринятые меры не приведут к уменьшению содержания остаточного растворителя, в исключительных случаях производитель может подготовить
резюме о предпринятых усилиях, направленных на уменьшение содержания
растворителя до норм данного руководства, и провести анализ выгоды риска, чтобы получить разрешение на использование препарата, содержащего более высокий уровень остаточного растворителя.
Остаточные количества органических растворителей
Информация о содержании остаточных растворителей
• Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса
3. Тест "Потеря в массе при высушивании" - менее 0,5 %;
•Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса 2;
содержание каждого из них не превышает предельной концентрации в ррm; указывают наименование каждого из них.
•Вероятно присутствуют остаточные растворители класса 2 и 3,
содержание каждого из растворителей класса 2 не превышает предельной концентрации в ррm,; а содержание растворителей класса 3 - менее 0,5 %.
• Если существует вероятность присутствия растворителей класса 1, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен
количественно.
•Если присутствуют остаточные растворители класса 2 выше предельной концентрации по Методу 1, и остаточные растворители
класса 3 превышают 0,5 %, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Метод
•Испытания проводят методом парофазовой хроматографии
•Формамид, 2-этоксиэтанол, 2-метоксиэтанол, этиленгликоль, N-метилпирролидон и сульфолан плохо определяются с помощью парофазной газовой хроматографии, и поэтому их следует определять другими валидированными методиками.
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
•метод, наиболее подходящий для разделения и определения летучих соединений, которые присутствуют в твердых или жидких образцах
•метод основан на анализе газовой фазы, находящейся в равновесии с твердой или жидкой фазой
•Прибор состоит из газового xpoмaтoгpaфа, снабженногo устройством для ввода испытyeмoгo образца, которое может быть связано с модулем автоматическогo контроля давления и температуры.
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
•3 способа пробоподготовки
Испытуемый образец растворяют в:
воде |
N,N- |
1,3-диметил-2- |
|
диметилформамиде |
имидазолидиноне |
||
|
|
|
для контроля |
|
для |
для образцов не |
содержания N,N- |
|
водорастворимых |
диметилацетамида |
||
растворимых в воде |
|||
образцов |
или N,N- |
||
|
|||
|
|
диметилформамида |
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
•Растворы остаточных растворителей готовят путем их смешения с диметилсульфоксидом и разведения водой
Растворы остаточных растворителей
a |
b |
c |
ФСО остаточного |
Остаточный |
Растворители, |
|
присутствующие |
|||
растворителя 1 |
растворитель 2 |
||
в испытуемом |
|||
класса |
класса |
||
образце |
|||
|
|
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
Параметр |
Система А |
Система В |
|
|
|
Колонка |
кварцевая капиллярная, 6 % |
кварцевая капиллярная, |
|
полициано-пропилфенил- |
макрогол 20000 (0,25 мкм); |
|
силоксан и 94 % |
30 м, 0,32 мм или 0,53 мм |
|
полидиметилсилоксан (1,8 |
|
|
мкм или 3 мкм); |
|
|
30 м, 0,32 мм или 0,53 мм |
|
|
|
|
Газ- |
азот или гелий |
азот или гелий |
носитель |
|
|
|
|
|
Детектор |
ПИД |
ПИД |
|
|
|
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Растворы сравнения
a |
a1 |
b |
c |
d |
Остаточный
растворитель класса 1
сигнал/шум > 5
для 1,1,1-
трихлорэтана
Остаточный |
|
растворитель |
Остаточный |
класса 1 + |
растворитель |
Испытуемый |
класса 2 |
раствор |
|
|
разрешение |
|
между пиками |
наличие пиков |
метиленхлори |
ОР класса 1 |
да и |
|
ацетонитрила > |
|
1 |
Испытуемый раствор + Раствор остаточного растворителя с
Регулировка
чувствительно сти прибора
Холостой
раствор
Отсутствие
пиков
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
•Типичная хроматограмма остаточных растворителей класса 1 в условиях, описанных для системы А и пробоподготовки 1, ПИД
•1 - 1,1-дихлорэтен; 2- 1,1,1-трихлорэтан; 3- четыреххлористый углерод; 4-
бензол; 5- 1,2-дихлорэтан.
Идентификация и контроль содержания остаточных растворителей
Парофазная газовая хроматография
•Если на полученной xpoмaтoгpaммe не обнаруживаются пики, coответствующие пикам остаточных растворителей на xpoмaтoгpaммах, полученных для растворов сравнения
(а) или (Ь), то испытуемый образец выдерживает испытания.
•Если какойлибо пик на полученной для испытуемогo раствора xpoмaтoгpaммe соответствует одному из пиков остаточных растворителей на xpoмaтoгpaммах, полученных для paстворов сравнения (а) или (Ь), то должна быть
использована система В.