Общая микробиология

а в Т2-хелпер — γ-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелперов(ИЛ-4, -10, -13, β-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превращение в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминируется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммунологической толерантности интактному животному путем введения ему иммунокомпетентных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции иммунизацией модифицированными антигенами. Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.

Таблица 11.1. Основные характеристики иммуноглобулиновчеловека

Таблица 11.2. Свойства ГНТ и ГЗТ [по Куку, 1947 г.]

Таблица 11.3. Классификация аллергических реакций по патогенезу [по Джеллу и Кумбеу, 1968]

Примечание. Более подробнее описание аллергических болезней см. в разд. 12.4.3.

ГЛАВА 12. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЯХ И СОСТОЯНИЯХ

12.1. Особенности местного иммунитета Как было отмечено ранее, в структуре системы иммунной защиты выделяют

местный иммунитет, концепцию которого впервые высказал А. М. Безредка (1919). В отличие от общего, местный иммунитет формируется в пределах кожных покровов и слизистых, имеющих обширную область контакта с окружающей средой и являющихся наиболее вероятными входными воротами экзогенных антигенов. Основная задача местного иммунитета — обеспечение местной, локальной иммунной защиты в пределах ткани. Кроме того, факторы местного иммунитета могут действовать экстракорпорально (выходить за пределы макроорганизма) — на поверхности кожных покровов и в составе секрета слизистых.

Система местного иммунитета не имеет выраженного анатомо-морфологического обособления. Между общим и местным иммунитетом существует тесная связь. Во-первых, система общего иммунитета является резервным источником факторов защиты. При нарушении микроциркуляции локальный воспалительный процесс быстро переходит в затяжную септическую форму. Во-вторых, при развитии инфекционного процесса отчетливо прослеживается взаимный переход местной и общей иммунной реакции одна в другую. В-третьих, между этими двумя системами постоянно осуществляется обмен факторами иммунитета (антитела, клоны антигенреактивных лимфоцитов и др.). Это важно для распространения по всему организму иммунологической памяти (см. гл. 11, разд. 11.5), но также зачастую приводит к генерализации инфекции. Тем не менее система местного иммунитета функционирует достаточно обособленно и имеет ряд особенностей.

12.1.1. Иммунитет кожи Кожа выполняет пограничную функцию. Как фактор механической защиты,

она предохраняет макроорганизм от внешних воздействий и в случае повреждения способна самостоятельно его ликвидировать, восстановив свою целостность. Кожный покров имеет также физико-химическую защиту в виде потовых и сальных желез, продукты которых обладают бактерицидностью. Кроме того, кожа наделена эффективной системой местного иммунного реагирования.

Внешний слой кожи, эпидермис, формируется эпителиальными клетками — кератиноцитами. Эти клетки образуют несколько слоев. В толще кератиноцитов встречаются дендритные клетки двух типов: клетки Лангерганса и клетки Гренстейна. В тканях дермы и эпидермиса локализуются лимфоциты и тучные клетки. Лимфоидная популяция представлена в основном Т2-хелперами и Т-киллерами. В дерме и эпидермисе

происходит дифференцировка незрелых Т-лимфоцитов в зрелые клетки. Кератиноциты — немигрирующие эпителиальные клетки, выполняющие в коже важную иммунорегуляторную функцию. На своей поверхности они экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86 и Fas-лиганд. Клетки синтезируют широкий спектр цитокинов: ИЛ-1, -3, -6, -7, -8, -15, ФНО, β-ТФР, ГМ-КСФ, α-, β-ИФН, хемокины.

Впокоящемся, неактивированном состоянии кератиноциты обеспечивают только барьерную функцию, не связанную с индукцией иммунного ответа. Повреждающие кожу воздействия (травма, ожог, облучение, воспалительная реакция и пр.) или стимуляция со стороны иммунокомпетентных клеток активируют иммунорегуляторные свойства кератиноцитов. Они становятся способными презентировать антиген Т-хелперам, а благодаря синтезируемым цитокинам — активировать антительный иммунный ответ и супрессировать местную клеточную пролиферацию иммунных лимфоцитов.

Клетки Лангерганса — мигрирующие клеточные элементы, дендритные клетки миелоидной природы, или белые отростчатые эпидермоциты. Происходят из клеток костного мозга или циркулирующих мионоцитов, трансформируясь в дерме под действием цитокинов. Продолжительность жизни около 20 суток. УФ-излучение губительно действует на них.Экспрессируют на клеточной мембране МНС II класса, CD4, 40, синтезируют ИЛ-1, -12, α-, β-ИФН, ГМ-КСФ, хемокины.

Клетки Лангерганса выполняют функции АПК. Между тем процесс запуска ими иммунного ответа двухэтапный — он разобщен в пространстве и времени. Клетки способны захватывать и процессировать антиген. Однако на этом этапе дифференцировки клетки Лангерганса не способны экспрессировать полный набор ко-стимулирующих факторов, у них отсутствуют молекулы

CD80, 86.

Локальная воспалительная реакция или цитокиновые стимулы активируют клетки Лангерганса. Захватившая антиген клетка мигрирует с током лимфы в регионарные лимфоузлы, где она дифференцируется в зрелую дендритную клетку—интердигитальную клетку лимфоузлов. Дифференцировка сопровождается изменением мембранного фенотипа — клетка начинает экспрессировать недостающие молекулы CD80, 86, а также синтезировать цитокины. Интердигитальная клетка теряет способность захватывать и процессировать антиген, но при этом превращается в эффективную АПК. Она активирует Т-хелперы и запускает специфический иммунный ответ и формирование клеток иммунологической памяти.

Разобщение в пространстве и времени индукции в коже специфического иммунного ответа имеет важное значение. Презентация антигена в лимфатическом узле сопрягает систему местного и общего иммунитета. Централизованное размножение клеток иммунологической памяти и их расселение вдоль всех кожных покровов обеспечивают местный иммунитет кожи независимо от его инициации.

Вслучае инактивации клеток Лангерганса (например, УФ-облучением) функции АПК в коже начинают выполнять кератиноциты и клетки

Гренстейна. Однако они потенцируют иммуносупрессию — угнетение кожной иммунореактивности.

Антитела в коже не имеют большого значения, в эпидермисе нет В-лимфоцитов. Между тем развитие кожной иммунореактивности может сопровождаться антителогенезом. В коже развивается преимущественно клеточной иммунный ответ. Напряженность местного иммунитета в коже, также как и интегральное состояние клеточного звена иммунитета в целом, диагностируется постановкой кожно-аллергических проб.

12.1.2. Иммунитет слизистых Местный иммунитет слизистых обеспечивает иммунную защиту

желудочно-кишечного и респираторного тракта и мочеполовой системы. Слизистые отличаются развитой лимфоидной тканью и высокой насыщенностью иммунокомпетентными клетками.

Лимфоидный состав слизистых имеет характерные особенности, обусловленные его формированием. Различают раннюю (реликтовую) и позднюю (современную) компоненты. Ранняя компонента представлена γδТ- и В1-лимфоцитами, которые на ранних этапах эмбриогенеза отселяются в периферические лимфоидные образования прямо из костного мозга и в дальнейшем развиваются автономно от центральных органов иммунной системы. Антигенные рецепторы этих клеток отличаются относительно низкой аффинностью, но обладают достаточно широким спектром чувствительности. Это позволяет им обеспечить первую линию защиты от микробной агрессии и необходимую отсрочку для активации поздней компоненты.

Клетки поздней компоненты заселяют слизистые гораздо позже ранней и развиваются под полным контролем со стороны центральных органов иммунной системы. К их числу относятся традиционные αβТ- и CD5- В-лимфоциты, обладающие высокой специфичностью и аффинностью рецепторного аппарата. Лимфоидные популяции поздней компоненты создают вторую линию иммунной защиты в слизистых, которая формирует высокоэффективный специфический иммунный ответ.

Наиболее ярким примером организации иммунной защиты слизистых является высокоразвитая лимфоидная система желудочно-кишечного тракта. В ней различают две функциональные зоны — индуктивную и эффекторную. Индуктивная зона сформирована лимфоидными фолликулами (в том числе аппендикса, пейеровых бляшек), в которых идентифицируются области преимущественного расселения Т- и В-лимфоцитов. Например, в В-области располагается герминативный (зародышевый) центр, где размножаются и созревают В-лимфоциты. Индуктивная зона практически полностью состоит из

равных количеств Т- и В-лимфоцитов. Т-популяция на 2/3 представлена Т-киллерами и на 1/3 — Т-хелперами. В-лимфоциты — это в основном IgA-продуценты. Кроме того, в зоне обнаруживаются макрофаги и дендритные клетки.

Презентацию антигена, в основном, осуществляют дендритные клетки — короткоживущие (до 3 сут) клеточные элементы миелоидного

происхождения. Эту же функцию могут выполнять макрофаги и В-лимфоциты. Помощь в презентации антигена оказывают М-клетки эпителия. Они захватывают молекулы антигена в просвете органа и путем трансцитоза переносят его к АПК.

В индуктивной зоне осуществляется: презентация и распознавание антигена, индукция иммунного реагирования,

формирование клонов антигенспецифичных Т-и В-лимфоцитов, дифференцировка В-лимфоцитов в IgA-продуценты.

Эфферентная зона включает околоэпителиальную область, где располагаются интраэпителиальные лимфоциты, и область lamina propria. Популяция интраэпителиальных лимфоцитов на 3/4 состоит из Т-киллеров, среди которых много γδТ-лимфоцитов. Они обеспечивают функцию иммунологического надзора за быстроразмножающимся эпителием. Презентируют антиген энтероциты. В активированном состоянии они экспрессируют МНС II класса, синтезируют цитокины и хемокины (ИЛ-8). Однако энтероциты являются «неклассическими» АПК.

Вlamina propria обнаруживается много Т- и В-лимфоцитов, а также макрофаги

иестественные киллеры. На долю Т-лимфоцитов приходится до 60 % всей лимфоидной популяции. На 2/3 это Т-хелперы, остальные клетки — Т-киллеры, в том числе γδТ-лимфоциты. Объем пула В-лимфоцитов достигает 40 %, половину из их числа составляют В1-клетки. Подавляющее большинство антителопродуцентов (80 %) синтезирует полимерные молекулы IgA.

Вlamina propria развивается преимущественно антительный ответ. Идет интенсивный биосинтез иммуноглобулинов классов А, М, G, и Е. Они действуют как в пределах самих тканей, так и в составе секрета слизистых, куда проступают в результате направленного транспорта (slg) или диффузии. Однако наибольшую функциональную нагрузку несет slgA (см. гл. 11, разд. 11.1.3), хорошо защищенный от протеолитических ферментов секрета.

Всобственной пластинке присутствует большое количество фагоцитов. Привлеченные хемоаттрактантами, они способны совершать маятникообразные миграции: выходить через эпителий за его пределы (в просвет кишки, бронха, ротовой полости и т. д.) и возвращаться обратно. Подсчитано, что в ротовой полости постоянно присутствует около 100 000 фагоцитов.

Впределах слизистых обнаруживается много тучных клеток и эозинофилов. Синтезируя вазоактивные амины (тучная клетка), токсины (эозинофил), ферменты, иммуноцитокины, липидные медиаторы и другие биологически активные вещества, они участвуют в регуляции иммунной и воспалительной реакции в пределах ткани. В случае гиперпродукции IgE и особой генетической предрасположенности тучные клетки потенцируют развитие аллергической реакции I типа (анафилаксия).

Сами эпителиоциты также принимают участие в осуществлении местного иммунитета. Они представляют собой хороший механический барьер для патогенов. Секрет слизистых также выполняет функции физико-химического

барьера (см. гл. 9, разд. 9.2.1), а нормальная микрофлора, населяющая слизистые, — биологического, обеспечивая колонизационную резистентность (см. разд. 9.2.3).

12.1.2.1. Особенности иммунитета ротовой полости Организация иммунной защиты ротовой полости принципиально не

отличается от описанной выше системы местного иммунитета слизистых. Она удачно сочетает как факторы неспецифической резистентности, так и специфические иммунные факторы, обеспечивающие эффективную защиту полости рта от кариесогенных и иных болезнетворных микробов.

Неспецифические факторы резистентности ротовой полости представлены в основном барьерными свойствами клеток слизистой оболочки и антимикробной функцией слюны. Последняя занимает особое положение в структуре защиты макроорганизма от микробной интервенции.

В течение суток слюнные железы макроорганизма взрослого человека выделяют до 2,0 л секрета с выраженной энзиматической активностью. Слюна представляет собой не только мощный физико-химический барьер, трудно преодолимый патогенами. Она также содержит широкий набор факторов, обладающих выраженными бактерицидными свойствами. В первую очередь, это лизоцим и лактоферрин, а также лактопероксидаза и отдельные компоненты комплемента. Кроме того, в слюне здоровых людей постоянно присутствуют клеточные элементы, обеспечивающие биологический барьер: полиморфно-ядерные лейкоциты и моноциты. Одномоментно в слюне ротовой полости содержится до 100 000 фагоцитирующих клеток.

В соединительнотканной строме ротовой полости также обнаруживаются клеточные элементы системы неспецифической резистентности: активно мигрирующие тканевые макрофаги, фибробласты, гранулоциты и тучные клетки.

Ротовая полость обеспечена эффективной системой специфической иммунной защиты. Анатомически она представлена мощными миндалинами глоточного кольца, хорошо развитой системой лимфоидного дренирования в подчелюстных, подъязычных, околоушных и шейных лимфоузлах. В тканях обнаруживаются лимфоидные скопления, а в слюне — лимфоциты и широкий спектр иммуноглобулинов изотипов А,М, G, и Е.

В слюне, как и в других секретах, доминирует IgA. Здесь его содержится заметно больше, чем в сыворотке крови. Наибольшую функциональную нагрузку несет секреторная форма IgA (sIgA). Содержание IgM, IgG и IgE в слюне несколько меньше, чем в сыворотке крови. Однако иммуноглобулины этих изотипов также участвуют в иммунной защите ротовой полости. Снижение содержания в слюне иммуноглобулинов, особенно IgA, чревато гнойно-воспалительными или аллергическими заболеваниями слизистой этого анатомического образования.

12.2. Особенности иммунитета при различных состояниях

Реакция макроорганизма на антигены достаточно однотипна, так как она ограничена набором факторов иммунной защиты и физиологическими

возможностями самого макроорганизма. Однако в зависимости от природы антигена иммунная система не обязательно должна включать для его устранения весь имеющийся арсенал — в отношении конкретного антигена достаточно использовать лишь наиболее эффективные механизмы и факторы защиты. Поэтому при воздействии различных по природе и свойствам антигенов иммунное реагирование макроорганизма имеет свои особенности.

12.2.1. Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях Иммунная реакция макроорганизма в ответ на бактериальную инфекцию

в значительной степени определяется факторами патогенное -ти микроба и, в первую очередь, его способностью к токсинообразованию. Различают антибактериальный (против структурно-функциональных компонентов бактериальной клетки) и антитоксический (против белковых токсинов) иммунитет.

Основными факторами антибактериальной защиты в подавляющем большинстве случаев являются антитела и фагоциты. Антитела эффективно инактивируют биологически активные молекулы бактериальной клетки (токсины, ферменты агрессии и др.), маркируют их, запускают механизм антителозависимого бактериолиза и участвуют в иммунном фагоцитозе. Фагоциты осуществляют фагоцитоз, в том числе иммунный, внеклеточный киллинг патогена при помощи ион-радикалов и антителозависимый бактериолиз.

Ряд бактерий, относящихся к факультативным внутриклеточным паразитам, отличается повышенной устойчивостью к действию комплемента, лизоцима и фагоцитов (незавершенный фагоцитоз). К их числу относятся микобактерии, бруцеллы, сальмонеллы и некоторые другие. В отношении этих микробов антитела и фагоциты недостаточно эффективны, а сам инфекционный процесс имеет склонность к хроническому течению. В такой ситуации макроорганизм вынужден переключать нагрузку на клеточное звено иммунитета, что ведет к аллергизации организма по типу ГЗТ. Особое значение приобретают активированный макрофаг и естественный киллер, осуществляющие антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, а также γδT-лимфоцит.

Кроме перечисленных, на внедрившиеся бактерии воздействует весь арсенал факторов неспецифической резистентности. Среди них важная роль в борьбе с грамположительными микробами принадлежит лизоциму и белкам острой фазы (С-реактивному и маннозосвязывающему протеинам).

Напряженность специфического антибактериального иммунитета оценивают в серологических тестах по титру или динамике титра специфических антител, а также состоянию клеточной иммунореактивности (например, по результатам кожно-аллергической пробы).

12.2.2. Особенности противовирусного иммунитета Иммунная защита макроорганизма при вирусных инфекциях имеет

особенности, обусловленные двумя формами существования вируса: внеклеточной и внутриклеточной. Основными факторами,

обеспечивающими противовирусный иммунитет, являются специфические антитела, Т-киллеры, естественные киллеры, интерферон и сывороточные ингибиторы вирусных частиц.

Специфические противовирусные антитела способны взаимодействовать только с внеклеточным вирусом, внутриклеточные структуры прижизненно для них недоступны. Антитела нейтрализуют вирусную частицу, препятствуя ее адсорбции на клетке-мишени, инфицированию и генерализации процесса, а также связывают вирусные белки и нуклеиновые кислоты, которые попадают в межклеточную среду и секреты после разрушения зараженных вирусами клеток. Образовавшиеся иммунные комплексы элиминируются путем иммунного фагоцитоза. Специфическое связывание антител с вирусными белками, экспрессированными на ЦПМ инфицированных клеток, индуцирует цитотоксическую активность естественных киллеров (см. гл. 11, разд. 11.3.1).

Клетки, инфицированные вирусом и приступившие к его репликации, экспрессируют вирусные белки на цитоплазматической мембране в составе молекул антигенов гис-тосовместимости — МНС 1 класса (см. гл. 10, разд. 10.1.4.2). Это является сигналом для активации Т-киллеров, которые распознают зараженные вирусом клетки и уничтожают их (см. гл. 11, разд.

11.3.2).

Мощным противовирусным действием обладает интерферон (см. гл. 9, разд. 9.2.3.5). Он не действует непосредственно на внутриклеточный вирус, а связывается с рецептором на мембране клетки и индуцирует ферментные системы, подавляющие в ней все биосинтетические процессы.

Сывороточные ингибиторы неспецифически связываются с вирусной частицей и нейтрализуют ее, препятствуя тем самым адсорбции вируса на клетках-мишенях.

Напряженность противовирусного иммунитета оценивают преимущественно в серологических тестах — по нарастанию титра специфических антител в парных сыворотках в процессе болезни. Иногда определяют концентрацию интерферона в сыворотке крови.

12.2.3.Особенности противогрибкового иммунитета

Антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность: они практически не индуцируют антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), но стимулируют клеточное звено иммунитета. Между тем, основными действующими факторами противогрибкового иммунитета являются активированные макрофаги, которые осуществляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность грибов.

При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и глубокие микозы сопровождаются, как правило, ГЗТ. Грибковые поражения слизистых дыхательных и мочеполовых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивается по результатам кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.