narushenie_rosta

Физиология роста у детей: складывается из антенатального и постнатального периодов.

Антенатальный период характеризуется максимальными темпами роста. И этот рост по сути дела определяется митотическим делением и размножением диплоидных мононуклеарных клеток. Механизмы регулирующие этот процесс:

• Плацентарные гормоны роста (сегодня еще не выделены, но доказана эффективность введения вытяжек из плаценты).

• Гормоны плода, но речь не идет не о гормонах щитовидной железы, надпочечников, а речь идет об инсулине и соматомединах - особых факторов продуцируемых печеночными клетками плода под влиянием соматотропного гормона матери.

Чем ближе к финалу внутриутробной жизни, тем эти факторы имеют меньшее значение. Более того, переношенная беременность не сопровождается адекватными прибавками в росте и массе (феномен торможения темпов роста). Оптимальный процесс роста наблюдается в рамках физиологического периода беременности. Феномен торможения темпов роста определяется плацентарными факторами. Считается что этот феномен основан на том что матка растягиваясь выделяет какие - то факторы тормозящие развитие плода. Таким образом, отсюда можно сделать вывод что какие-то заболевания матери могут привести к торможению темпа роста.

Механизмы роста в постнатальном периоде можно разделить на 2 большие группы:

1. Эндокринные механизмы

2. Неэндокринные механизмы

Все центральные и периферические эндокринные органы участвуют в процессах контроля роста. Одним из главных факторов является щитовидная железа. Гормоны щитовидной железы оказывают стимулирующее влияние как на дифференцировку костной ткани (то есть гармоничного развития костной ткани), и процессах стимулирующих линейно рост ребенка. Патология щитовидной железы (врожденный гипотиреоз) будет проявлять себя серьезными отставаниями в росте. На следующее место с точки зрения регуляции контроля роста надо поставить соматотропный гормон (в первые годы жизни его роль мало значима, оптимальное его действие начинается со второго третьего года жизни). Роль соматотропного гормона:

1. Стимулирует хондрогенез, а значит является ведущим фактором определяющим линейный рост.

2. СТГ в меньшей степени контролирует дифференцировку тканей.

Как следствие заболеваний гипоталамуса либо гипофиза могут клинически проявлять себя существенным отставанием в росте ребенка.

Большое значение придается андрогенам вырабатываемых корковым веществом надпочечников. Роль андрогенов:

1. Ускоряют процессы линейного роста и дифференцировки тканей

2. Благодаря им определяется второй пубертатный ростовой скачок, в этот период они стимулируют закрытие зон роста.

Таким образом, какая-то надпочечниковая патология характеризующаяся дисфункцией коркового отдела, например, более ранний выброс андрогенов приводит к закрытию зон роста, замедлению роста.

Глюкокортикоиды: в случае гиперпродукции глюкокортикоидов нарушается хондрогенез, остеогенез. Например, дети длительно получающие глюкокортикоиды часто страдают нарушением роста.

Эстрогены способствуют дифференцировки ткани за счет стимуляции активности остеобластов. Они способствуют центров окостенения в эпифизах, кальцификации белкового костного матрикса, закрытию зон роста.

Неэндокринные механизмы регуляции:

• Генетические факторы. Отдельные элементы генетической программы специально контролируют процессы роста. Например, дети с хромосомной патологией чаще характеризуются именно нарушением роста.

• ЦНС, сердечно-сосудистая, межуточный обмен пищеварительная система.

В клинической практике чаще приходится встречаться с низкорослостью, чем высокорослость.

Классификация низкорослости.

Надпочечниковая: дефицит андрогенов, вырабатываемых корой надпочечников, приводит к раннему закрытию зон роста и замедлению роста; гиперпродукция глюкокортикоидов приводит к нарушению хондрогенеза, остеогенеза; дефицит эстрогенов приводит к нарушению дифференцировке ткани за счет нарушения процессов окостенения в эпифизах и кальцификации костного белкового матрикса, а также закрытию зон роста.

Генетические факторы: у детей с хромосомной патологией  чаще встречаются нарушения роста;

Алиментарная: связанная с недостатком питания;

Патология костной системы: рахит или рахитоподобные заболевания, тубулопатии;

Заболевания системы крови (например, лейкозы, гипопластическая анемия или таласемия);

Церебральная гипофизарная карликовость, или гипофизарный нанизм, развивающийся вследствие дефицита выработки рилизинг – фактора гипоталамусом, а также первичной гипофизарной недостаточности: характерно сохранение детских пропорций и черт лица на всю жизнь, интеллект не страдает, однако формируется тип личности с такими чертами, как негативизм, замкнутость;

Примордиальный нанизм: доношенные дети уже рождаются с низким ростом и недостаточной массой; основная причина - воздействие тератогенных факторов на плод в течение беременности; характерно наличие микроцефалии, гидроцефалии, черепно - лицевых дизостозов;    

Гипопаратиреогенный нанизм: функциональная недостаточность околощитовидных желез; характерно трофическое изменение зубов, волос, кожи, ногтей, снижение слуха,  снижение зрения (катаракта), отставание в интеллектуальном развитии, нарушение функции кишечника (поносы), остеопороз,низкий рост.

Церебральная гипофизарная карликовость. (Гипофизарный нанизм). Различают два варианта:

1. Семейные случаи: у здоровых родителей рождаются дети с гипофизарным нанизмом. Объяснение этого: наследование некоторого мутантного гена, который контролирует выработку СТГ или СТГ-рилизинг-фактора, или существование некого наследования, которая обуславливает низкую активность вырабатываемого СТГ (выделяется, но малоактивен), или третье объяснение: СТГ вырабатывается в нормальных количествах и достаточно активен, но ткани не чувствительны к нему.

2. Спорадические случаи. Причины этих случаев: а. Родовая травма, механическая травма, гипоксия, кровоизлияния; б. Инфекция; в. опухоли гипофиза (аденома, краниофарингиома);

Клинические проявления наследственной формы: дети рождаются с нормальной массой и ростом, но наблюдается активное отставание в росте с 2-4 лет жизни. По мере развития наблюдается отсутствие появления вторичных половых признаков. В рамках этого варианта выделяют:

• 4-5% прогностически благоприятный вариант заключающийся в изолированном дефиците синтеза СТГ. Развитие идет нормально, но (в половом и других отношении, остается низкорослость).

• 94-96% неблагоприятный вариант - поражение нескольких тропных функций. Стерильность.

В клинике могут появляться симптомы гипотиреоза, реже надпочечниковой недостаточности. Интеллект может не страдать, но формируется определенный тип личности: негативизм, замкнутость, и др.

Спорадические случаи гипофизарного нанизма (единичные случаи в семье):

1. Единичные эпизоды в семье.

2. Чаще всего дети рождаются ужу с низким ростом

3. Дальнейшее отставание в росте отмечается сразу после рождения (отличие от предыдущего вариант, где отставание наблюдается с 2-4 лет.

4. Уровень дефекта соматотропного гормона не столь выражен и поэтому у части детей все таки отмечается половое развитие, пубертатный ростовой толчок и закрытие зон роста.

5. В случае наследственной формы поздно появляются ядра окостенения и практические остаются открытыми зоны роста, то есть возможность воздействия препаратами на зоны роста и можно гипотетически добиться увеличения роста. А в случаях спорадической гипофизарной карликовости довольно быстро закрываются зона роста и воздействие на них не возможно.

6. Резкое отставание в интеллектуальном развитии.

ДИАГНОСТИКА.

1. Использование нагрузочных тестов: если уровень СТГ в сравнении с донагрузочным уровнем превышает или ниже контрольных показателей, то это имеет диагностическое значение. Используют физические нагрузки (велоэргометрию) или эндокринологические (глюкагон, инсулин) и если прирост СТГ ниже нормальных значений, то это говорит в пользу заболевания. Если уровень СТГ ниже 10 нг/мл то только в этом случае следует обращать внимание на этот показатель, более 10 нг/мл - это норма.

2. Рентгенологическое исследование:

• позднее появление ядер окостенения

• позднее закрытие зон роста (только во взрослом состоянии)

Дополнительные критерии:

• нередко сопутствующая гипохромная анемия

• изменения на ЭЭГ

Главное в диагностике - это клинические проявления, рентгенологическое исследование и определение уровня СТГ.

ЛЕЧЕНИЕ

1. Заместительная терапия - это основное в тактике лечения. Соматотропин 0.1-0.2 ЕД./кг подкожно или внутримышечно, в течение 3-х недель. Далее перерыв 1 неделя и снова трехнедельный курс соматотропина, перерыв и опять 3 недели введения СТГ - трехмесячный курс. Затем трехмесячный перерыв и повторение курса сначала.

В последние годы используется препарат хуматроп на основе ДНК - рекомбинантной технологии. Побочные эффекты от его использования наблюдаются значительно реже, так как более очищенный препарат. Используется по такой же схеме, как и СТГ в дозе 0.06 мг/кг подкожно или внутримышечно длительно (годами). В ряде случае удается выйти на недостаточность СТГ, связанную с дефицитом рилизинг-фактором. В этом случае вводятся препараты содержащие эти факторы. Существуют несколько подходом к терапии: это использование только СТГ и чередование курсов СТГ и анаболических гормонов (нерабол, ретаболил, метандростенолон) курсами по 3 недели. Некоторые авторы рекомендую одномоментное назначение тех - и других. Третья схема - это чередование СТГ и тиреоидных гормонов тех случаях, когда у ребенка выявляется и дефицит тиреоидных гормонов. Наряду с этим ребенок должен находится на полноценном питании, получать витаминные препараты, биостимуляторы, ферменты и прочие симптоматические средства.

Примордиальный нанизм.

Заболевание описано впервые в 1902году.Слово примордиальный говорит о том, что дети, будучи доношенными уже рождаются с низким ростом (25-30 см) и недостаточной массой. При анализе семейного анамнеза у таких детей удается отметить случаи низкорослости.

Причины примордиального нанизма: некоторые считают этот вариант семейно-конституциональным, воздействие негативных факторов на плод во время беременности - однако причины точно не выяснены.

У таких детей при рождении выявляются признаки микроцефалии, гидроцефалии, черепно-лицевые дизостозы, то есть негармоничное развитие костей черепа. При динамическом наблюдении за этими детьми удается отметить, однако нормальную дифференцировку костной ткани, неплохие прибавки в росте (относительно небольшие), половое развитие соответствующее возрасту и они способны к созданию семей и воспроизведению нормальных детей. При физикальном и параклиническом исследовании не удается выявить изменения со стороны внутренних органов. Исследования уровня СТГ и других тропных гормонов не выявляет отклонений от нормы. Эти дети все-таки подрастают, единственное, что им не удается достичь пограничных нормальных показателей роста (это миниатюрные люди, они остаются низкорослыми на всю жизнь).

Необходимо дифференцировать примордиальный нанизм:

• церебральный гипофизарный нанизм

• гипотиреоз

• псевдопримордиальный нанизм (в основе его дефицит секреции половых гормонов).

В плане лечения примордиального нанизма можно пытаться использовать СТГ, однако это не приводит к нормальным прибавкам в росте. Возможно это связано с низкой чувствительностью тканей к СТГ у этих больных.

Гипопаратиреогенный нанизм.

Патология роста связанная с функциональной недостаточностью околощитовидных желез. Различают 2 варианта:

• врожденный, которые может быть наследственным, частично сцеплен с полом, также может быть следствие негативного воздействия на плод.

• Приобретенный, связан с травмой паращитовидной железы либо с инфекцией, либо с отсутствие их (удаление по каким-либо причинам).

ПАТОГЕНЕЗ:

• дефицит паратгормона как следствие - нарушением кальциевого гомеостаза, нарушение нервно-мышечной возбудимости органов и тканей. Проявления: симптомы скрытой повышенной нервно-мышечной возбудимости - симптом Хвостека - покалачивание в области fossa canina вызывает сокращение крыльев носа и угла рта. Симптом Люста - отведение стопы в сторону при покалачивании по ноге ниже головки малоберцовой кости. Симптом Труссо: при сдавлении плеча кисть руки принимает форму руки акушерки. Симптом Маслова: при укалывании в области грудины - кратковременная остановка дыхания.

• Трофические изменения зубов, кожи, волос, ногтей (зубы коротки, широкая пульпа с очаговыми нарушениями эмали. Кожа сухая, очаговая депигментация, волосы утолщены, грубые, с элементами очаговой алопеции. Ногти толстые, грубые, ломкие).

• Снижение слуха

• снижение зрения (катаракта)

• нарушение функции кишечника (поносы)

• отставание в интеллектуальном развитии

• рентгенологически выявляется остеопороз, позднее появление ядер окостенения

• могут быть кризы с развитием гипопаратиреоидной тетании.

ДИАГНОСТИКА.

1. Исследование уровня кальция (гипокальциемия менее 2.2 ммоль/л)

2. Гиперфосфатемия более 1.6 ммоль/л

3. Удлинение интервала QT на ЭКГ

4. Снижение уровня паратгормона в крови.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ:

1. Рахит

2. Тубулопатии

3. Эпилепсия

4. Гипреинсулинизм (аденомы островков Лангерганса)

5. Почечная недостаточность

ЛЕЧЕНИЕ

1. Препараты кальция 3-4 г/сутки под контролем пробы Сулковича

2. Витамин Д2 300-400 МЕ и продолжить монотерапию витамина Д2 в дозе: детям до 1 году 50 тыс. МЕ/сут, после года 75-125 тыс. МЕ/сут.

3. Паратиреоидин 1-2 мл/сутки. Если развивается тетания то надо ввести внутривенно 10% кальция хлорид в дозе 1 мл/кг, не более 10 мл.

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Этиология гипопитуитаризма весьма многообразна.

• Врожденный дефицит СТГ.

— Наследственный (патология гена гормона роста, гипофи-

зарного транскрипторного фактора, СТГ-РГ-рецепторного

гена).

— Идиопатический дефицит СТГ-РГ.

— Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.

• Приобретенный дефицит СТГ.

— Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингеома, га-

мартома, нейрофиброма, герминома, аденома гипофиза).

— Опухоли других отделов мозга (глиома зрительного пере-

креста).

— Травмы.

— Инфекционные заболевания (вирусный, бактериальный

энцефалит и менингит, неспецифический гипофизит).

— Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия.

— Сосудистая патология (аневризмы сосудов гипофиза, ин-

фаркт гипофиза).

— Облучение головы и шеи.

— Токсические последствия химиотерапии.

— Инфильтративные болезни (гистиоцитоз, саркоидоз).

— Транзиторный (конституциональная задержка роста и пу-

бертата, психосоциальный нанизм).

• Периферическая резистентность к действию СТГ.

— Патология (мутации) СТГ-рецепторного гена (синдром

Ларона , карликовость африканских пигмеев).

— Биологически неактивный СТГ.

— Резистентность к инсулиноподобному фактору роста

(ИФР-1).

Патогенез

Недостаточность СТГ приводит к снижению синтеза в пече-

ни, почках и других органах инсулиноподобных факторов роста.

Следствием этого становится снижение темпов роста скелета,

мышц, внутренних органов. Снижается утилизация глюкозы, тор-

мозится липолиз, глюконеогенез. Снижение секреции гонадотро-

пинов, ТТГ, АКТГ приводит к снижению функции щитовидной

железы, коры надпочечников, гонад.

Комбинированный дефицит СТГ, ТТГ и пролактина, обуслов-

ленный генетическим дефектом Pit-1 гена (или гипофизарно-

специфического транскрипторного фактора), приводит к появле-

нию симптомов гипотиреоза на фоне значительного отставания в

росте, могут отмечаться брадикардия, запоры, сухость кожи, от-

сутствие полового развития.

Генетический дефект Prop-1 гена сопровождается наряду с де-

фицитом гормона роста недостаточностью секреции пролактина,

ТТГ, АКТГ, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего

гормонов. При нарушении генов Pit-1 и Prop-1 в первую очередь

развивается дефицит гормона роста, в последующем присоединя-

ется нарушение секреции других гормонов аденогипофиза.

Клиническая картина

Для больных без видимого поражения гипофиза на фоне рез-

кого отставания в росте, задержки скорости роста и костного со-

зревания характерны нормальные пропорции тела. Задержку ро-

ста у части детей замечают к концу 1-го года, но чаще отставание

в росте становится очевидным и достигает трех стандартных от-

клонений от среднего роста ровесников к 2–4 годам. Характерны

мелкие черты лица, тонкие волосы, высокий голос, круглая голо-

ва, короткая шея, маленькие кисти и стопы. Телосложение инфан-

тильное, дряблая сухая кожа с желтоватым оттенком. Половые

органы недоразвиты, вторичные половые признаки отсутствуют.

Иногда отмечают симптоматическую гипогликемию, обычно на-

тощак. Интеллект, как правило, не страдает.

При развитии деструктивных процессов в гипоталамо-гипо-

физарной области нанизм развивается в любом возрасте. При

этом прекращается рост, возникает астения. Половое созревание

не наступает, а если уже началось, может регрессировать. Иногда

появляются симптомы несахарного диабета — жажда, полиурия.

Растущая опухоль может становиться причиной головной боли,

рвоты, нарушений зрения, судорог. Обычно задержка роста пред-

шествует появлению неврологических симптомов.

Диагностика

Клиническое обследование

Выявление задержки роста основано на данных антропоме-

трии: коэффициент стандартного отклонения роста ниже –2 для

хронологического возраста и пола, скорость роста менее 4 см в

год, пропорциональное телосложение.

Лабораторная диагностика

Диагностика недостаточности гормона роста включает прове-

дение стимуляционных тестов. Однократное определение СТГ в

крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет

диагностического значения вследствие эпизодического характера

секреции. СТГ-стимулирующие тесты основаны на способности

различных лекарственных средств стимулировать секрецию гор-

мона роста, к ним относятся инсулин и клонидин. Тотальную со-

матотропную недостаточность диагностируют в случае выброса

СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит —

при пике выброса от 7–10 нг/мл.

Определение инсулиноподобных факторов роста — ИФР-1,

ИФР-2 и ИФР-связывающего белка-3 — один из наиболее диа-

гностически значимых тестов для верификации нанизма.

Инструментальные методы

Характерна задержка костного возраста (более 2 лет по отно-

шению к хронологическому возрасту). Морфологические изме-

нения в гипоталамо-гипофизарной области выявляются при МРТ

(гипоплазия или аплазия гипофиза, синдром разрыва гипофизар-

ной ножки, эктопия нейрогипофиза, сопутствующие аномалии).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику соматотропной недостаточно-

сти проводят с конституциональной задержкой роста и пубертата.

Наиболее сложен дифференциальный диагноз с синдромаль-

ными формами низкорослости.

Синдром Ларона — синдром рецепторной нечувствитель-

ности к СТГ. При этом секреция гормона роста не нарушена, но

существует рецепторная нечувствительность к СТГ на уровне тка-

ней-мишеней. Клиническая симптоматика сходна с таковой у де-

тей с врожденным дефицитом СТГ.

Для диагностики синдрома Ларона используют ИФР-1-

стимулирующий тест — введение препарата СТГ. У детей с син-

дромом Ларона отсутствует повышение ИФР на фоне стимуля-

ции, в отличие от детей с гипофизарным нанизмом.

Синдром Шерешевского–Тернера — синдром дисгене-

зии гонад. Частота 1:2000–1:5000 новорожденных девочек.

Хромосомные нарушения характеризуются отсутствием или де-

фектом одной Х-хромосомы. Чаще встречается кариотип 45Х0.

В 100% случаев имеет место низкорослость с различными стиг-

мами дизэмбриогенеза: бочкообразная грудная клетка, широко

расставленные соски, низкий рост волос на шее сзади, крыловид-

ные складки на шее, короткая шея, готическое нёбо, птоз, микро-

гнатия, вальгусная девиация локтевых суставов, множественные

пигментные невусы, лимфатический отек кистей и стоп у ново-

рожденных.

Сопутствующие заболевания — пороки аорты и аортальных

клапанов, пороки мочевыводящей системы, аутоиммунный тире-

оидит, алопеция, нарушение толерантности к углеводам.

Для стимуляции роста показано лечение рекомбинантным гор-

моном роста. Половое развитие возможно на фоне заместитель-

ной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона.

Синдром Нунан . Заболевание спорадическое, но возможно

аутосомно-доминантное наследование. Фенотип сходен с тако-

вым при синдроме Шерешевского–Тернера. Кариотип нормаль-

ный. Отмечают крипторхизм и задержку пубертата у мальчиков,

пороки правых отделов сердца. У 50% больных — задержка ум-

ственного развития. Конечный рост мальчиков 162 см, девочек —

152 см.

Синдром Сильвера–Рассела включает внутриутробную за-

держку роста, асимметрию скелета, укорочение и искривление

V пальца, треугольное лицо, узкие губы с опущенными углами,

преждевременный пубертат, врожденный вывих бедер, почечные

аномалии, гипоспадию, задержку умственного развития (у части

больных).

При многих хронических заболеваниях происходит значи-

тельная задержка роста, среди них:

• заболевания костной системы — ахондроплазия, гипохон-

дроплазия, несовершенный остеогенез, мезолитическая дис-

плазия;

• болезни кишечника — БК, целиакия, синдром мальабсорб-

ции, кистозный фиброз поджелудочной железы;

• нарушение питания — дефицит белка (квашиоркор), дефицит

витаминов, минералодефицит (цинк, железо);

• болезни почек — ХПН, почечные дисплазии, нефронофтиз

Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный неса-

харный диабет;

• болезни сердечно-сосудистой системы — пороки сердца и со-

судов, врожденные и ранние кардиты;

• болезни обмена веществ — гликогенозы, мукополисахаридо-

зы, липоидозы;

• болезни крови — серповидно-клеточная анемия, талассемия,

гипопластическая анемия Фанкони;

• заболевания эндокринной системы — гипотиреоз, дисгенезия

гонад, синдром Кушинга, ППР, некомпенсированный СД.

Лечение

Медикаментозное лечение

При соматотропной недостаточности необходима постоянная

заместительная терапия человеческим гормоном роста.

Используют рекомбинантные препараты СТГ. В РФ применяют

генотропин, сайзен, хуматроп, нордитропин, НордиЛет или

нордитропин, Симплекс. Показание к их назначению — под-

твержденный гормональными тестами дефицит СТГ. Лечение

продолжают до закрытия зон роста или достижения социаль-

но-приемлемого роста (для девочек — 155 см, для мальчиков —

165 см).

Противопоказания — злокачественные новообразования, про-

грессирующий рост интракраниальных опухолей.

Критерий эффективности лечения — увеличение скорости ро-

ста ребенка. В 1-й год ребенок прибавляет в росте от 8 до 13 см,

затем 5–6 см в год. Лечение гормоном роста не приводит к уско-

ренному созреванию скелета, и пубертатный период начинается

при соответствующем костном возрасте.

У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном

роста, необходима заместительная терапия другими гормона-

ми: левотироксином натрия, глюкокортикоидами, десмопресси-

ном. При дефиците гонадотропинов назначают половые гормо-

ны.

ВЫСОКОРОСЛОСТЬ.

Гигантизм - рост более 2 -х метров.

Причины:

1. Врожденные (генетически детерминированная высокая чувствительность тканей к СТГ)

2. Приобретенные (травма, инфекция, эозинофильная аденома гипофиза).

Гигантизм характеризуется более пропорциональным развитием скелета, однако к школьному возрасту появляются признаки акромегалии, характеризующейся более сильным периостальным ростом с удлинением костей рук, носа и т.д. Повышенная утомляемость, головные боли. Нарушение зрения. Присоединение симптомов сахарного и несахарного диабета.