Методичка по антибиотикам

21

необходимо сочетание этих антибиотиков с метронидазолом. Наибольшей активностью в отношении анаэробов среди цефалоспоринов III поколения обладает моксалактам.

Пенициллинрезистентные стрептококки (пневмококки, зеленящие стрептококки и др.) сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения.

Характерными особенностями цефалоспоринов IV поколения являются относительная устойчивость к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С и плазмидными β-лактамазами расширенного спектра, а также более выраженная способность проникать через клеточную стенку грамотрицательных бактерий.

Монобактамы

Из монобактамных антибиотиков, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется только один антибиотик - азтреонам (азактам). Азтреонам внедрен в клиническую практику в 1987 году. Он относится к синтетическим антибиотикам, обладающим бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей (семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Neisseria spp.).

Этот препарат обладает резистентностью к большинству микробных β-лактамаз. При парентеральном введении азтреонам хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма (в том числе в спинномозговую жидкость), обеспечивая создание в них лечебных концентраций.

К недостаткам монобактамов следует отнести перекрестную резистентность с аминогликозидами, дефекты в спектре действия против грамположительных кокков, слабую активность в отношении многих анаэробов.

Карбапенемы

Карбапенемы по сравнению с другими β-лактамными антибиотиками более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз и обладают более широким спектром активности (таб. 3). Эти препараты применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как

22

препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть

рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Меропенем по сравнению с имипинемом характеризуется меньшей активностью в отношении стафилококков и стрептококков.

В последние годы в клинической практике появился новый препарат из группы карбапенемов – 1-бета-метил-карбапенем – эртапенем (МК-0826) фирмы Merk & Co., Inc., зарегистрированный в России под торговым названием “Инванц”. Эртапенем обладает широким антимикробным спектром, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Эртапенем проявляет высокую активность (в ряде случаев превышающую имипенем) в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae (особенно Citrobacter diversus, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp.). Эртапенем показал хорошую активность в отношении Listeria monocytogenes, оксациллинчувствительных стафилококков, Streptococcus pneumoniae,

Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria

23

gonorrhoeae. Эртапенем обладает низкой активностью или ее не проявляе в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий (Acinetobacter spp.,

Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia), энтерококков и

оксациллинрезистентных стафилококков.

Экспериментальные и клинические исследования эртапенема указывают на его высокую эффективность в лечении широкого спектра внебольничных инфекций. Переносимость и безопасность препарата оказались сравнимы со

стандартными препаратами.

17 июня 2008 г. в России был зарегистрирован новый антимикробный

препарат из группы карбапенемов — дорипенем («Дорипрекс», компания Janssen-Cilag).

Дорипенем обладает широким спектром антимикробной активности

в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных

бактерий, в том числе в отношении грамотрицательных полирезистентных

микроорганизмов. В сравнении с другими карбапенемами дорипенем обладает

исследованиях была продемонстрирована хорошая переносимость и высокая эффективность дорипенема при осложненных интраабдоминальных инфекциях, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, мочевых путей, нозокомиальной (в том числе вентилятор-ассоциированной) пневмонии.

В настоящее время Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США рассматриваются результаты клинических исследований по использованию дорипенема при нозокомиальной и вентиляторассоциированной пневмониях. В Европе и Канаде дорипенем находится на стадии одобрения регуляторными органами. Кроме того, эффективность и безопасность дорипенема также дополнительно изучаются при инфекциях различной локализации, вызванных P. aeruginosa.

К недостаткам карбапенемов следует отнести устойчивость к ним MRSA.

24

Ингибиторозащищенные β-лактамы

Ингибиторозащищенные β-лактамы разработаны в связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибиторами β-лактамаз (сульбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом), которые не обладают существенной антибактериальной активностью, но содержат в своей структуре дополнительное β-лактамное кольцо (таб. 4). С его помощью ингибиторы способны необратимо связывать различные β-лактамазы, что способствует защите молекулы антибиотика от инактивации этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами.

Благодаря устойчивости к действию стафилококковых β-лактамаз, плазмидных β-лактамаз широкого и расширенного спектров, хромосомных β- лактамаз класса А «защищенные» β-лактамы обладают выраженной активностью в отношении таких возбудителей, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Proteus spp., Bacteroides fragilis, Neisseria spp. и др.

Широкое распространение среди госпитальных штаммов возбудителейпродуцентов хромосомных β-лактамаз класса С ограничивает использование ингибиторзащищенных β-лактамов. Наличие в составе препаратов различных ингибиторов β-лактамаз не дает преимуществ в отношении микроорганизмов,

25

устойчивость которых не связана с продукцией разрушающих антибиотики ферментов (пневмококки, энтерококки, псевдомонады и др.).

Ингибиторозащищенные β-лактамы широко применяются в клинической практике, причем ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам – при госпитальных. Показаниями для применения ингибиторозащищенных β-лактамов являются вызванные чувствительными к этим антибиотикам микроорганизмами инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, смешанные аэробно-анаэробные гнойно-воспалительные поражения кожи и мягких тканей, а также использование в целях профилактики гнойно-септических осложнений при хирургических вмешательствах.

Гликопептиды

К гликопептидам относятся антибиотики узкого спектра действия (таб. 5). Таблица 5

Гликопептиды

Гликопептиды обладают уникальным механизмом действия, который существенно осложняет возможность развития резистентности. В отличие от большинства АБП мишенью действия гликопептидных антибиотиков являются не ферменты, а структурный элемент клеточной стенки микроорганизмов. Гликопептиды связываются с терминальным дипептидом (D-аланил–D-аланин) боковой цепи предшественника пептидогликана, блокируя, таким образом, синтез этого биологического полимера.

26

По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин значительно не отличаются. Ванкомицин более активен в отношении коагулазоотрицательных стафилококков, а тейкопланин — по отношению к золотистым стафилококкам, стрептококкам и энтерококкам.

К недостаткам этих препаратов относится отсутствие антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий и внутриклеточных возбудителей. Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь.

Отмечен синергизм гликопептидов в отношении чувствительных микроорганизмов при сочетании гликопептидов с β-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами и рифамицинами.

Антибиотики, нарушающие функционирование цитоплазматической мембраны

Полипептидные антибиотики

Представителями полипептидных антибиотиков являются полимиксины, бацитрацин и грамицидин С (таб. 6).

Механизм действия бацитрацина и грамицидина связан с образованием комплекса с ацил-D-аланином мукопептида клеточной стенки бактерии, нарушением формирования оболочки микроорганизмов и проницаемости их цитоплазматической мембраны, а также с угнетением синтеза предшественников

27

пептидогликана за счет нарушения синтеза РНК. Полимиксины нарушают функцию клеточной мембраны. Они взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны бактериальной клетки по типу поверхностноактивных веществ и нарушают их проницаемость и транспортные механизмы, что приводит к их гибели в результате изменения осмотического баланса.

Недостатком полимиксинов является природная устойчивость к ним грамположительных микроорганизмов и грамотрицательных аэробных кокков, однако приобретенная резистентность развивается редко, и ее механизмы изучены недостаточно. Полипептидные антибиотики обладают нефро- и нейротоксическим действием, поэтому используются преимущественно местно в виде мазей, глазных капель и т.д.

Полиены

Полиены – это природные противогрибковые препараты (антимикотики), которые продуцируют виды Streptomyces. Эти препараты используются для лечения поверхностных и тяжелых глубоких микозов (табл.7).

Полиены обладают широким спектром противогрибковой активности. Нистатин активен в отношении грибов рода Candida. Плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и выводится в неизмененном виде с фекалиями. Применяют внутрь для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых Candida. Леворин проявляет активность в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonas vaginalis). Антибиотик практически не всасывается при приеме внутрь и выводится в

28

неизмененном виде с фекалиями. Применяют для лечения трихомониаза половых органов и заболеваний, вызываемых Candida. Амфотерицин В обладает широким спектром противогрибкового действия, включающим р. Cryptococcus, р. Blastomyces, р. Histopasma, устойчивые к действию других противогрибковых антибиотиков. К амфотерицину В слабочувствительны возбудители зигомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.) и устойчивы дерматомицеты (Trichophyton,

Microsporum и Epidermophyton spp.) и др. Амфотерицин В обладает фунгистатическим действием. Применяется для лечения генерализованных микозов и некоторых других грибковых заболеваний (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококков, кандидосепсис и др.). Амфоглюкамин является водорастворимым препаратом амфотерицина Б и применяется внутрь. Микогептин близок по химическому строению амфотерицину В; активен в отношении возбудителей глубоких микозов и дрожжеподобных грибов. Полиены также активны в отношении некоторых простейших – трихомонад, лейшманий и амеб.

Полиены в зависимости от их концентрации могут оказывать фунгиостатическое и фунгиоцидное действие. Эти препараты связываются с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Антибиотики, подавляющие белковый синтез

Аминогликозиды

Аминогликозиды – одна из старейших групп антибиотиков природного и полусинтетического происхождения. Их молекулы содержат аминосахара, которые соединены гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Аминогликозидные антибиотики на протяжении многих лет широко используются в клинической практике (табл. 8). Они обладают бактерицидным типом действия и по частоте применения в лечебных учреждениях занимают второе место после β-лактамов. В отличие от последних аминогликозиды очень редко вызывают аллергические реакции. Механизм действия препаратов этой группы связан с подавлением

29

синтеза белка за счет повышения сродства аминоацил-тРНК к А-сайту. Это приводит к связыванию ошибочных, не соответствующих кодону матрицы аминоацил-тРНК и обусловливает ошибки при считывании генетической информации. В результате в пептидную цепь включаются необычные аминокислоты и синтезируются неактивные молекулы белка.

Таблица 8

Классификация аминоглигозидов

Аминогликозидные антибиотики применяют преимущественно при

инфекционно-воспалительных процессах, вызванных грамотрицательными

30

бактериями. Бактерицидный эффект усиливается при сочетании этих препаратов с аминопенициллинами (против листерий, стрептококков и энтерококков), прочими β-лактамами и фторхинолонами (против грамотрицательных бактерий), гликопептидами (против стрептококков и энтерококков), линкозамидами и цефамицинами (против облигатных анаэробов) и котримоксазолом (против нокардий). При энтеральном применении аминогликозиды практически не всасываются и оказывают только местное действие. В связи с этим, а также с учетом антимикробного спектра, препараты канамицин и неомицин используют в предоперационном периоде для селективной деконтаминации кишечника (при подготовке больных к операциям на желудочно-кишечном тракте).

Общими недостатками аминогликозидов являются отсутствие антимикробной активности в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (увеличение проницаемости при воспалении мозговых оболочек), а также наличие потенциальных ото- и нефротоксического эффектов.

Амикацин реже, чем другие аминогликозиды, дает побочные эффекты, обладает выраженной устойчивостью к аминогликозидмодифицирующим ферментам и хорошими фармакокинетическими свойствами (легко проникает в ткани организма, в центральную нервную систему, слабо связывается с белками сыворотки крови и др.). Устойчивые к амикацину грамотрицательные бактерии, как правило, устойчивы и к другим аминогликозидам.

Сизомицин превосходит другие аминогликозиды по степени антибактериальной активности в отношении ряда грамотрицательных возбудителей.

Основными показаниями для назначения аминогликозидов II—III поколений являются антимикробная профилактика и терапия инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями.