anemia_russian_2014

благодарянизкоймолекулярмассе(100кДа)илистроениюейномуойнеинд

у-

цируетобразованиеантит,еговведенил

енесопровождаетсявысвобождением

токсическоговободногожелеза,позволяябезтестовойдозывводитьбольшие

дозыпрепарата(>1,5г).

3.2. Лечение почечной анемиисиспользованиемсредств,стимулирующих

эритропоэзССЭ()

.

Лечение почечной анемиисиспользо

ваниемССЭнашло

широкое применениев

клиническойпрактике.

Наиболчасдляэтоцеиспользуютйлиепрепара ы

е-

комбинантнэритрчЭПО(оп). оэтинаго

ВРоссиипрепаратырчЭПО

начали

применятьсяначала90

-хгодов.

ССЭэффективмптомыкупс руютанемии,

снижаютчастотуееосложненийулучшпокачестваазаютжизнболи

ь-

ных.

Результатырандомизконтролируемыхсследованийрованныхпродемо

н-

стрировали,чтоприменениеССЭпозволяетустрананемическийтьндром

снизитьнеобходимостьвгемотрансфузиипа

циентов какна преддиализнойст

а-

дии,так

и наГД.

Какужебылоотмечено,корранемииснижаеткциязаболева

е-

мостьисмертностьбольныхнаЗПТ,главнымобразом

засчердечнот

-

сосудистыхинфекциоослож. нныхений

Профилакткорранемиикцияка

припомощи

ССЭпредотвращаети

/или способсразтгипеномувуетитию

р-

трофиимиокардалевогожелудочка

,атакже снижаетрезкоувеличвсленный

д-

ствиеанемиирдечныйвыброс.

Результатымета

-анализарандомизированных

,

контролиисследований,проведенногоуемыхцель

юизученияэффективности

применССЭупреддиализныхнияпациентовпродем,чтисполнстрировали

ь-

зованиеССЭспособствзначительномуповышеетров яию

Hb,атакжесн

и-

жениюпотребвтрантерапиисфузионнойости

.

Рекомендация:

•

Сучетомсостава

иклиническ ойхарактеристики

больныхвРФ

,

ССЭдолжназначатьсявсемпациентамыХ

БП,имеющимур

о-

веHbнижеь1

0 г/длпоисключенледругихвозможныхпричиня

анемии инормализпоказателейобмжцииналеза

.

• СососторожностьюбойССЭдолжназпациентамычаться

с

высокимрискоминсультатом(числеОНМКв намнезе)и

больнымсозлокачественныминовообразованиями,особеннобол

ь-

нымсдодиализнымистадиямиХБП(2

-5)Темменее. ,данные

состояниянеявляютсяабсолюпротивопоказаниямиными

назнаССЭсучению

томвсехвозможныхрисков,томчисле

переносимостигемотрансфузий.

• Пациентам сХБП низкогориска,пацишемическойентамб

о-

лезньюсердца

ухудшениемси

мптомов стенокардииприсниж

е-

нииуровнягемоглобина,такжепациентамукоторыхулучш

а-

ются показателикачестважизни

решение оначалетерапии

можетбытьпринятоболеевысокихзначенияхгемоглобина,

ноне>г/дл12

• Решениео

необходимостисроках

началетерапииССЭубольных

надиализеХБПД5должиндивидуальноприниматься,учетом

наличиясимптомов,связанныханеми

ей,риска потребностив

гемотрансфузиях перспективтрансплантации

.

3.2.1Доза.испособвведенияССЭ.

Лечениеанемииобычнопровдваэтапа:фазудяткоррекции,входекоторой

необходимодостичьнижнграницыйлевог

оуровгемоглобинанеболееячем

замес4,иследующейзанейфазыподдерживающейтерапии.Вфазукоррекции

применяюттакназываемыестартовыедозырчЭПО,которыеобычнона30% (20

-

50%)вышеподдерживдоз.Диапазонстартовыдознашейющихстранепри

п/ квведенииобычносоставляет50

– 100ед/кгвесанеделюиливсреднем6000

нед/ напациента1 .ВнутрипрепаратыЭПОвводятенраза3неделю.При

подкожномвведениичастотавведенияэпоэтинальфаилибетможетбытьсн

и-

женадоодногоилидвухраз

неделю.ДозаЭПОдолжнатитрвс отвеваться

т-

ствиеуровнемгемоглобина.Мониторированиесодержаниягемоглобина

начальнойфазелеченияследуетпроводитькаждыенед2,поддерживающей

– 1

развмес.Наначальномэтапетераследуетподдерживатьиискор

остьповыш

е-

нияконцгемоглобнтрации1 на

-2г/длвмесяц.Изменеуровгемоглобинаяие

мечемнг1ееа/длилиболеечемнаг2/указываетнанеобходимостьпоэтапной

еженекоррекциидельнойозыЭПОна25%вбольшуюилименьшуюсторону.

Эпоэтинальфа

Бинокрит

СандозГмбХ

-

Ав-

стрия

Эпоэтинбета

Рекормон

Ф.ХоффманЛяРош

Веро-Эпоэтин

Лтд.Швейцария,

Эпоэтинбета

Лэнс-ФармООО,

Эпостим

Россия

Эпоэтинбета

OOO

"ФАРМАПАРК",

Эритропоэтин

Россия

Эпоэтинбета

Медико-

технологический

холдингМТХ" "

Эритростим

ЗАО,Россия

Эпоэтинбета

ФГУПНПО"Ми"

к-

роген"МЗРФРо

с-

сия

Дарбэпоэтинальфа

Аранесп

АмдженМэньюфэ

к-

чурЛи,митеднг

Пуэрто-Рико

Метоксиполиэтиленгликоль-

Мирцера

Ф.Хоффманн -Ля

эпоэбетаин

РошЛтд,Швейц

а-

рия

Вближайшиегодыколичествобионалсиноним( гов

- биосимиляр)эпоэтинов

альфаибетаувделичиватьсясвязи

истечениемсрокапатентнойзащиты

оригинальныхпреп.Нарсотдельнымиядуатовпреимуществамипоявления

биоаналогнизкая( цена,доступ),особввниманиязаслуживаютогостьвопросы

безоихпримененияасности,посколькубиотехнологичныепрепкрайнераты

сложновосполнроизвестибиоэквстью.Неизбвразличиянтнымивежные

технологииихпроизводства,малейшиенарушлогистикетранспортировка( ния,

хранение)могутизменитьиммуногенностьпрепаратоврчЭПО,чточревато

з-

витиемсерьезныхпобочныхэффектов

иосложнен,втомчистлекраинной

с-

ноклетаплазиикостногомозгачной(

PRCA)Напр. вТайландеимер26з

511п а-

циентов,получавшихданнымрегистпрепаратыза2008.рчЭПО,у78%

больныхприменялбиоаналоКитаяпроАрсьзводства,ген,Южнойи ы

Ко-

реиИндии.ВнезапнутратэффекарчЭПОявтечениеивностигодаразвиласьу

30пациентов,всеониполучалиподкби .Изжаналогиэтих30пациентов

23случаяхвыявлпераутоантителакрестныеэндогЭПОисиндроменному

PRCAподаннымбиопсиико

стнмо(Praditpornsilpaзгаго

K.,

et al, 2011)Несл .

у-

чайно,чтовстранахЕвросоюза2006годавсебиоанаЭПОдолжныпрохоги

о-

дитьполныйциклклиничиспытанийсвоейскихредрегистрацией,включая

фармакокинетическиеисследованиянадобровольцах

акминимумКРИ2о

т-

месяцевипослеанализомдующиманныхпо вуногтечение12м. нности

Первымпрепаратом,

прошедшполныйциклтакисследованиймх

получив-

шимод

обрениеEMEAвЕв

ро,сталпреэпоэтальфаратбинокрит. а

3.Стимуляторы2.2.эритропоэзадлительногодействия.

Сцельюразрабболееудсхемткивведбныхпрепаратовниякомплаентн

о-

стибольныхсозданыипродолжаютсозданоССЭв,позатьсяыеволяющиев

о-

дирежетьхсущ

ествующихпрепаратоврчЭПО.ОднимизтакихпрепаратовССЭ

второгопокоявлдарбопоэтиненияяетсяальфааранесп( )Молекула. дарбопоэт

и-

наальфасодержитдополнительные2 N

-связанныеуглеводныеце,придочки

а-

ющиеемубольшуюметаболстабильностьinческуюviv

o,чтоп звволяетдить

егораз1внеде2 больнымкакнаиЗПТ,такивпреддиализныйпериод.

ДАд

о-

зируетвмикрограммах,стандартнымякоэффициенто

м пересчетамеждунаро

д-

ныхединактирчЭПОцвмкгностиДАприконяверсииляется

делениедозы

рчЭПОна

200, (удетейдо18летна240),

однмногиеаковторытмечают,что

эткоэффициентможет

впоследствии измедо300нижеятьсявфазеподде

р-

живающейтерапии.

ДругимССЭпролонгированногодействияявляется

CERA илим мрцера(

е-

токси-полиэтиленгликоль-эпоэтинбета)

–

активаторрецепторовэритропоэтина

длитдействия.Мльногорцмеетбольшуюполимернуюрацепочкувструкт

у-

ресвоеймолек,чтообуславливлыразличфармивзаимодеякокинетике

й-

ствиирецептораЭПО.КпреиCERAмотущинтольествамится

кобольши й

периодполувыведения

многократнопревышающийэтухарактеристикувсех

имеющиесянасегоддеССЭн,чтояшнийьп зввопрепаратлядитьнчаще1

разавме,ностабильняц гемопэффектаио,чсвоюсвь чередьского

даетвозможностьзначи

тельнорежекорректироватьегод. зу

Такстабильяуровгемоглобина,характернаяостьдляССЭдлительного

действия,вероятнообъясняетэффект

«сохранениядозы

», заключающийсявп

о-

степенномснижениидозыпрепаратадлительнойподдерживающейтерапии,

наблюдаприлечДАимирцероймыйнии.

КновомуклассуСЭотносятсяЭПО

-мимет,химсическинтезрованные

пеп,относитеидынебольшиемо,обладающиеекулыьноспособностьютим

у-

лироватьэритроирецепто.Оиздпервыхинныеепарэтогокласса,п тов

е-

гинесатранее( идзвкакгематидстный),успешнорошелIIIфазуклинических

исследованийнадиализе( EMERALDдования2)преддиализнойХБП1

(PEARLи2)Кдостоинствам. этого1препарататнобсся,чтотельствося

дажевслучаеобразованиякнем

уантитпосленебуактднутвотношивные

е-

нияэндогенэритроп,азначитрискгоPRCAоэ сутствуетина.Эпомиметики

оказалисьэффективнымилечениирчЭПО

-индуцированнойPRCAпилотных

исследованиях.Пегин есатидполучилодобрение

FDA СШАв(РФнеза

регистри-

рован),одпосмаркетингвыявилоаконаблюдениевысокуючастанафету

и-

лаксии,

врядеслучаевфатальной,

неотмечевклиисследованияхнойических

IIIфазы,всвязичем

произвдобровдительтозвалвсерытыпонока

инициативе FDA ивнас

тоящеевремя

клиническое применениеэтогопрепарата

прекращено.

ТаблицаФарм. азличныхкокиэритропоэзетика

-стимулирующих

препаратов

Средний (±SE)период

о-

Препарат

Популяция

лувыведения,ч

внутривенно

подкожно

Эпоэтинальфа

Здоровыелица

6,8±0,6

19,4±2,5

Эпоэтинбета

Здоровыелица

8,8±0,5

24,2±2,6

Дарбэпоэтин

Диализныепациенты

25,3±2,2

48,8±5,2

альфа

Мирцера

ПациентысХБП

*

–

69,6 (29,8)**

Здоровые лица

133,0±9,8

137,0±21,9

Диализныепациенты

134,0±19,0

139,0±20,0

*ПацисХБПннадиализенты; Среднее**(

SD).

3.2.3. НизкаячувствительностьтерапииССЭ.

РезистентностькССЭ.

Согласнообщепр,еделениюинятому

под резистентностью кССЭ подразуме-

вают потребнвиспользованииболеесть20000МЕ/неделю(300МЕ/кг/

п/к

или450МЕ/кг/недв/в.

)эпоэтина альфаилибета

илиболее1,5мкг/ около( 100

мкг/не)дарбелю

эпоэтинаальф

. Этоболеечемв2,5разапревышаетсреднюю

эффективнуюдозуС

СЭ,таккаксчи,чтоуподаваетсяболяющегоьшинства

(более90%)пацибезд фицитантовжелезабудутэффектзначивнытельно

меньшдозыССЭ.Однакоиестиннаячастотаразвитиярезистентностиктерапии

ССЭнеиз,таккаквиесследованияхтна,посвященныхис

пользованиюэффе

к-

тивностиразличныхдозССЭ, на ительнаяастьбольныхимелауровеньHb

и-

жепороговых11/дл.

НаиболеечастымипричзистентностинамикССЭявл

я-

ютсядефицитжелезаабсолютный( либофункциональный)воспалительные

заболевания.

Дляисклю ченияпоследних

контрольСРБдолженпроводиться

е-

гулярно,нережечемкаждыемесяца3

. ПриповышенииСРБбомг5л/упацее

и-

ентов,находящихсягемодиализе,должнабытьпроверенабиосовместимость

диализныхмембран

икачествоводыдлягемодиализа.

Наряду с воспалением

имеетсямножествовторостепенныхпричрези;ихстентностичастотаколебле

т-

сявразлипопуляцияхч, ныхзатторазработкуудняетивлечебногорсальнго

алгоритма. Вцелом,увеличениенедозыельнойрчЭПОболее12000МЕ/недре

д-

коприводитк

повышеуровгемн,ояиюднакоглобувелри,свнаскичивает

я-

Рекомендации:

• Рекомендовановыделятьпациентовснедостветомнааточным

е-

рапиюССЭгипо(

- инон

-респондеров).

Прилечениивфазекоррекциине

рекомендуэскалациядозывышечнамт100%оттандартнойяпе

р-

воначдозы,рассчитаннойльнойнамассутела.

• Припоявленииприобретенныхнизкойзнаковчувствительности

терапииССЭупац,ранеестабильныхентов

чувстквительных

е-

рапии,неследуетувелидозуболеечемивана100%ть

тойдозы,к

о-

тораяранобеестабильпечивалауровегемоглобинаь. ый

• РезистентностькССЭопределяетсякак

евозможностьдостичьц

е-

левогоуровнягемоглобинапридозахЭПО,превышающ

их300ед/кгпри

п/квведили450ед/кгниипрв/впутивведения

.

• Самымираспространеннымипричинами

недостаточнойэффективн

о-

стери апииССЭявляютсядефицитжелезаабсолютный( либофун

к-

циональный)воспалитзаболевания. ль ые

Следующиесостмогутяния

буслоразрезистентностивиткиеьрапииССЭ.

Такиесостоянвыявлятьсядолжныи,повозможности,

коррегироваться:

•

Вторичныйгиперпаратиреоз

(фиброзныйостеит

)

•

Побочныеэффектыприменнекоторыхидикаментов

(цит о-

статиков,иммуносупресс,ингибиторАПФ). оров

3.2.4.ПобочныеэффектытерчЭПОапии

.

Несмотнарезультатыаннихяисследований,посвященныхизучениюССЭ,

настоящеевремяпринятосчи, частотать

развитиявозможныхнежелател

ь-

побочныхэффектовсуд( ,г рлб,увеличениегивнаяльпотребностиг

е-

паривремявоГДнарушение, клиренсадиализатора,гиперка)неуве иемия

и-

чиваетсяприиспользованииССЭ.Частотаразвитпобочныхэффектовя

большинствекрупныхклиническихисследований,посвященныхбезопасности

ССЭ,былаодинакововысокакэ спериментаой,таквконтрольной

группах.Вероятно,этоявлясл большдтсяколичестватвиемпутствующихго

медикаментозосложн,связанныхий

чениемХ

БП.

Наиболеечастойклиническойпробявпоявлениеемойяетсяилиусугубление

имеющейсяартериальнойгипертензии

нафонетерапиичЭПО.Пр близительно

у3 0%пацитрповышениентовбуетсядозгипотензивныхпрепаратов.Темне

менее,отказрчЭПОиз

-заразвитиянеконтролируемойгипертензии

– явление

крайне редкое.Кфакторрискотносятсяпредсущам гипер, стензиявующая

быстроеповышение

Hb,присутствиенативныхпочек,выраженнаяанемия

началелечен.Причиныг пертеявполнеяс.Кфакторамнзииы

,которыем

о-

гутиметьзначение,относятсяобразвитиегипоксическойтноевазодилятации

прикорранемии,повышениекциивязккро,прямоестиоздрчЭПОйствие

насосудистоерусло,повышениесердечнвыбр. осаго

Блокаторыкальциевых

а-

наловпролонгированно

годействиячрезвычайноэффектприлеченииг певны

р-

тензии,связаннойвведениемрчЭПО.

Рекомендации:

Увсехпациентовс

ХБП обязательнодолжноконтрАД,ослироваться

о-

бевначаленолече,такженвсемияпротерапиияжендост и

и-

женияоптимального

уровняHb.

• Увсехбольных

ХБП можетпотребоватьсяантигипертензивная

терапиялибоувеличендозировкиужепр антигмаемыхе

и-

пертензивныхпрепаратов.

• ВозмоснижениедозыССЭ,особенновслучаяхбыстрогоув

е-

личеконцентрацииияHb.

3.4.Дополнительная(

вспомогательная)терапия

ДляпациентовнаГД

характерен дефолатовицит,однакоф

олиеваякислота,

как

и витамины В6,В12обычнонеоказвыраженноговаютэффнал анчениекта

е-

мисключени,за редкихслучаеввыраженногодемфицолки,слтаевотый

В12или

В6. L-карнитинможетспособствоватьповышеуровгемоглобинаяию

кровиупа

-циент,нахнаогемоддящихсяв,прикомбинированномализелеч

е-

нииL -карнитиномэпоэтиномвозмоснидозыжпоследнегоноение.Из

-зао т-

сутствиярезультахорошконтролируемыхв

исследований,противоречивых

данимножестфакторовых,оказылияниерезультатющих,общиерек

о-

мендациипоназначениюL

-карнитупацнагемодиализеентовнапреждевр

е-

менны. ВнутривеннвведениевитаминаСрекослучаяхмендовано,когдане

известнапричинарезистк ентностипаратам

ЭПО иприэтомнаблюдаютсяп

о-

вышенныйуровеньферритина

,однако птимальдозавитаминаСпокааяе

установлена.

Ктомужепривведениивитам

наСс

ледуетопасатьсяразвития

вторичноксалогоза

.Крто, гоме

уровеньвитаминаСплазмевесьмаслабоко

р-

релируетсуровнемгемоглобинаилисответомтерапию

ЭПО. Добавление

и-

тамЕилиспользовназамещевитЕцеллюлозныхминомиедиализных

мемоглибсохранитьы

антиоксидантнуюемкостькрови

,нопоканепрод

е-

монстрихвлияниенастепроваанилиснижениемьопотребностив

ССЭ.

Наконец,л

ечениегоростамономупожилыхпацие,находящихсягемодтов

и-

ализе,можетстимулиэритровать

поэз.

Рекомендации:

•

Дополнительноесистематическоеприменвитамн нов

,вкл ю-

чаявитамС,фола, итнDЕаминов, L

-карнитина обычно

неприводиткповышениюуровняHbбольныхсХБП

инерек

о-

мендуется

•

Применениеадрогенов

вкачесадьювантнойтее

рапиикССЭ

для леченияанемииприХБПрекомендовано

3Гемотрансфузии.4. .

Трансфузииэритроцмассыкакмелечетодпочечнойаранемиииястаб л

ь-

нымпациентамдажеприуровнезкгемоглобипоказа.Помиморинаы

с-

ков,с язанныхспотенциальным

заражениемпарентеральнымивирусными

н-

фекциями,анаф аллеактическиреакциягическими,

гемотрансфузии

иммунизируютбольных

ухудшаютрезультрансплантациипочкиаты.

Ктому

же,померепостарениянаселения,обеспечдонорскойкровьюиеекомпние

о-

нентамибудет

снижаться,потребностивихпереливаниивозрастать.Помн

е-