3 Клиническая фармакология лекарственных средств:

3.1 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать, что иммунная система работает по системе весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему (Петров Р.В., 1987). Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать избирательное действие на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект всегда будет многогранным. Например, вещество X индуцирует образование лишь ИЛ 2, но последний усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK-клеток, Т-киллеров и т.д. В связи с тем, что не выявлено цитокинов со строго специфическим действием, практически невозможно существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным воздействием на иммунитет. Это положение позволяет сформулировать следующий принцип: любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени оказывать действие и на все другие компоненты иммунной системы. Однако можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов, относящихся в соответствии с представленной классификацией к различным группам.

Иммуномодуляторы микробного происхождения Основная мишень препаратов этой группы — фагоцитарные клетки. Иммуномодуляторы повышают функциональную активность фагоцитов: активируют фагоцитоз, синтез провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Следствием этого может быть активация образования AT, Аг-специ-фических Т-хелперов и Т-киллеров. Наиболее полно изучено фармакологическое действие на иммунитет полусинтетического иммуномодулятора ликопида.

• Ликопид стимулирует функциональную активность макрофагов и моноцитов, а именно: поглощение и гибель микроорганизмов вследствие активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода, гибель чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных), экспрессию Аг HLA-DR и презентацию Аг клеткам иммунной системы, синтез цитокинов (ИЛ 1, колониестимулирующих факторов). Поэтому ликопид обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротективным действиями.

• Сальмозан - стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, активирует макрофаги, повышает неспецифическую резистентность организма к инфекциям, вызываемым патогенными микроорганизмами, обладает адъювантным действием, стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Стимулирующий эффект сохраняется в течение длительного времени. Использование сальмозана для лечения инфекционных заболеваний совместно с антибиотиками пенициллинового, тетрациклинового ряда и аминогликозидами позволяет значительно повысить их терапевтическую эффективность, а также сократить дозировки и сроки применения антибиотиков. Сочетанное применение сальмозана с фоспренилом и другими иммуномодуляторами, обладающими противовирусной активностью (максидин, гамапрен) позволяет избежать назначения дорогостоящих антибиотиков для профилактики вторичных инфекций. Применение сальмозана совместно с вакцинами стимулирует иммунный ответ и пролонгирует выработанный специфический иммунитет организма.

Иммуномодуляторы тимического происхождения Основная мишень препаратов этой группы — Т-лимфоциты, количество и функциональную активность которых при их снижении эти ЛС повышают.

• Тимоген увеличивает содержание циклических нуклеотидов (что приводит к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты), нормализует им-мунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8), стимулирует пролиферацию Т-клеток, вызванную Т-митогенами, и синтез соответствующих цитокинов. В результате тимоген активирует факторы врождённого иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и NK-клетки).

• Имунофан восстанавливает синтез гормона вилочковой железы тимулина, ИЛ 2, иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), нормализует образование фактора некроза опухолей, активирует фагоцитоз, угнетает синтез IgE, повышает иммуногенность вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А. Кроме того, имунофан усиливает антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы. Имунофан нормализует ПОЛ, подавляет распад фосфолипидов в мембране клеток и образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления.

Иммуномодуляторы костномозгового происхождения Основная мишень действия миелопида — В-лимфоциты.

• Миелопид - При нарушении функций иммунной системы или гемопоэза миелопид повышает митотическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В-лимфоцитов. При применении миелопида происходит усиление экспрессии пан-В-клеточных Аг, HLA-DR-антигенов, снижение экспрессии ранних В-клеточных маркёров, увеличивается образование зрелых Т-лимфоцитов, повышается функциональная активность фагоцитарных клеток. Следовательно, миелопид вызывает повышение количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови, стимулирует гуморальный иммунитет. В эксперименте препарат восстанавливает образование AT у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков

Препараты цитокинов

• Отечественный препарат ронколейкин, содержащие в своём составе только один цитокин, как и комплексные по цитокиновому составу естественные препараты лейкинферон и суперлимф, обладают плейотропным (греч. pleion — более многочисленный + tropos — направление) действием на организм

• Основное свойство ронколейкина — стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями, что проявляется в активации CD4 Т-хелперов, синтезирующих ИФН-у, цитотоксической функции CD8 Т-киллеров, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, синтеза Ig, повышении функциональной активности моноцитов, количества эозинофилов и тромбоцитов.

Нуклеиновые кислоты. Основной фармакологический эффект нуклеиновых кислот — стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональный активности практически всех клеток иммунной системы. Препараты этой группы стимулируют фагоцитоз, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, пролиферацию В-клеток и синтез AT Они также обладают антиоксидантными свойствами, поэтому ослабляют токсические эффекты лучевой и химиотерапии.

• Вестин - индуцирует образование эндогенного интерферона, стимулировать гуморальный иммунный ответ и антигенреактивный Т-лимфоциты, активизировать функцию перитонеальных макрофагов.

Химически чистые иммуномодуляторы

• Полиоксидоний обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными, детоксицирующими и мембранопротективными свойствами.

- Иммуномодулирующее действие препарата заключается в повышении фагоцитарной активности нейтрофилов в отношении Staphylococcus aureus (в том числе у больных хронической грану- лематозной болезнью), нормализации образования провоспали тельных цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови, повышении цитотоксической активности NK-клеток (особенно при её снижении), активации резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что приводит к ускорению элиминации из организма чужеродных частиц, повышении синтеза AT.

- Детоксицирующие свойства полиоксидония проявляются в его способности снижать в крови концентрацию токсических веществ, например, при ожоговой болезни, остром панкреонекрозе. Это действие связано с высокой молекулярной массой вещества и наличием большого количества активных групп, что способствует адсорбции циркулирующих в крови токсических веществ.

- Антиоксидантные свойства полиоксидония проявляются в захвате активных форм кислорода, торможении процессов ПОЛ.

- Мембранопротективные свойства полиоксидония проявляются в защите клеток от повреждающего действия ряда токсических веществ.

• Гамавит - иммуномодулирующий препарат. Входящие в состав Гамавита нуклеинат натрия и ПДЭ стимулируют естественную резистентность, повышают бактерицидную активность сыворотки крови, устойчивость животных к стрессу и чрезмерным нагрузкам, оказывают дезинтоксикационное и иммуномодулирующее действие, повышают сохранность и привесы молодняка.

• Гамавит форте - в состав Гамавит форте добавлены 3 новых компонента, расширяющих спектр действия препарата: интерферон-альфа, янтарная и пировиноградная кислоты. Интерферон обладает противовирусным эффектом, янтарная кислота является мощным антиоксидантом, а пировиноградная кислота обладает противовоспалительной активностью. Благодаря этому у Гамавитфорте, по сравнению с Гамавитом, помимо более выраженного иммуномодулирующего и антиоксидантного действия, появляется дополнительная противовирусная и противовоспалительная активность.

• Фоспренил - активирует макрофаги, усиливает их бактерицидную и фагоцитирующую активность, снижает проницаемость лизосомальных и клеточных мембран, повышает продукцию интерлейкина-1. Фоспренил препятствует развитию некротических процессов в макрофагах при острой интоксикации организма.

После введения в организм Фоспренил индуцирует раннюю выработку цитокинов, обеспечивающих формирование гуморального (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и клеточного (ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α) иммунного ответа, а также способствующих повышению естественной резистентности. Фоспренил модулирует активность естественных киллеров. Эти иммуностимулирующие свойства Фоспренила в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивают защиту животных от вирусной инфекции. При этом, в зависимости от типа и тяжести выраженности инфекционного процесса может превалировать тот или иной механизм.

• Риботан - оказывает иммуностимулирующее действие на Т- и В-систему иммунитета животных. Стимулирует иммунореактивность к специфическим антигенам, функциональную активность макрофагов, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, а также синтез интерферона и лимфокинов. Препарат усиливает защитные механизмы организма и способствует профилактике и лечению чумы, вирусного энтерита, гепатита, вирусного конъюнктивита, гриппа, парагриппа, других вирусных болезней, бактериальных инфекций, а также демодекоза и дерматофитозов животных. Введение риботана компенсирует дефицит существующих в норме клеточных и гуморальных факторов иммунитета, поддерживает баланс иммунокорригирующих клеток

• Максидин - является индуктором интерферонов, блокирует трансляцию вирусных белков и стимулирует естественную резистентность животных, повышает активность макрофагов, Т и В-лимфоцитов — эффекторных клеток иммунной системы.

• Достим - является мощным стимулятором фагоцидов Т-клеток.Одним из основных действующих веществ этого препарата является очищенный бактериальный гликан, имеющий жёсткую структуру, с трудом поддающуюся разрушению в микрофагах.Стремясь противодействовать этому, организм отвечает мощной активацией фагоцитарной системы, разрушает гликан до глюкозы и воды, а заодно уничтожает вирусы и другие организмы.

• Липотон аф - содержит комплекс биологически активных веществ: гексозы, фосфолипиды, триглицериды, ненасыщенные жирные кислоты, витамины, микроэлементы. Полисахариды и триглицериды, входящие в состав липотона, обеспечивают ткани питанием и энергией, улучшая углеводный и липидный обмен. Фосфолипиды, являясь важным структурным звеном клеточных мембран и мембран органелл, регулируют проницаемость биомембран, активность мембраносвязанных ферментов, нормализуя процессы окислительного фосфорилирования в клеточном метаболизме. Входящие в состав препарата естественные антиоксиданты – витамины А и Е предотвращают образование свободных радикалов, повреждающих ткани организма. Препарат обладает иммуностимулирующим действием, нормализует показатели клеточного и гуморального иммунитета, обладает гепатопротекторным и мембранопротекторным действием, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует ферментную систему, обладает адаптогенным и стресс-протекторным действием, повышает неспецифическую резистентность организма.

• Мастим - оказывает иммуностимулирующее действие, направленное на активацию В-системы, макрофагов и Т-звена иммунитета (умеренно). Под действием препарата возрастает количество клеток, продуцирующих антитела, усиливаются киллерные и переваривающие свойства клеток иммунной системы. Препарат повышает способность организма противостоять болезням различной этиологии, оказывает стимулирующее действие на рост и развитие животных.

• Иммунофор - одновременно стимулирует В-систему иммунитета, которая отвечает за выработку антител к возбудителям инфекционных заболеваний, и Т-систему, которая осуществляет защиту организма от вирусов, токсинов и раковых клеток. Иммунофор восстанавливает показатели иммунитета до нормы и сохраняет их на этом уровне в течение нескольких месяцев. Иммунофор также оказывает противоаллергическое действие, восстанавливая нормальное соотношение иммуноглабулинов IgG/IgE, нарушение которого происходит при аллергических заболеваниях. Витамины, входящие в состав препарата, являются катализаторами обменных процессов, окислительно-восстановительных реакций, обладают антиоксидантной активностью, снижая активность свободных радикалов, защищают клетки от разрушения. Метионин оказывает липотропное действие, повышает синтез холина, лецитина и других фосфолипидов, способствует снижению содержания холестерина в крови, уменьшению отложения нейтрального жира в печени. Макро- и микроэлементы препарата участвуют в синтезе гормонов, в регуляции осмотического и кислотно-щелочного баланса, являются структурными единицами тканевых белков, ферментов, пептидных гормонов и других соединений.

• Гликопин - обладает иммунокорригирующим, противоинфекционным и противовоспалительным действием. Препарат повышает общую сопротивляемость организма животного к патогенному фактору, прежде всего за счёт стимуляция функциональной активности основного звена иммунитета — моноцитов и макрофагов. Последние, путём фагоцитоза, уничтожают патогенные микроорганизмы и, в то же время, стимулируют синтез медиаторов естественного иммунитета — цитокинов, которые усиливают образование антител. Таким образом, Гликопин (ГМДП) оказывает воздействие на все популяции иммунокомпетентных клеток.

• Миксоферон - подавляет размножение как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов, ингибируя экспрессию вирусных генов. Иммуномодулирующее действие интерферона включает воздействие на клеточные звенья иммунной системы: стимулирует литическую активность лимфоцитов, специфических цитотоксичных T-лимфоцитов и макрофагов, влияет на образование специфических антител В-лимфоцитами, регулирует экспрессию антигенов KLA на мембранах клеток и стимулирует выработку собственного интерферона альфа.

• Натрия нуклеинат - обладает широким спектром биологической активности. Он способствует ускорению процессов регенерации, стимулирует деятельность костного мозга, вызывает лейкоцитарную реакцию, стимулирует лейкопоэз, а также естественные факторы иммунитета: миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов не специфической резистентности. 

• Полирибонат - обладает способностью активизировать образование эндогенных интерферонов, подавляющих репродукцию вирусов на внутриклеточном уровне, повышает содержание Т-лимфоцитов, стимулирует гемопоэз, проявляет иммуноадъювантные свойства при совместном использовании с антибактериальными и противовирусными вакцинами.

• Форвет -полисахаридный комплекс Панавира, входящего в состав Форвета, обладает цитопротективным действием, индуцирует синтез интерферона, тормозит репликацию вирусов в инфицированных клетках, что приводит к существенному снижению инфекционной активности вирусов и повышению жизнеспособности инфицированных клеток.

• Иммунол вет - механизм фармакологического действия препарата обусловлен сочетанием биологически активных веществ, входящих в его состав лекарственных растений. Препарат обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротекторным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Коррегирует состояние иммунной системы, восстанавливает баланс окислительно-восстановительных реакций организма.

Иммунол Вет оказывает действие на восстановление врожденных и приобретенных нарушений клеточного и гуморального иммунитета.

• Эвинтон - обладает неспецифическим иммуномодулирующим действием, восстанавливает нарушенную иммунологическую реактивность, активирует ряд показателей, характеризующих естественную неспецифическую резистентность организма животных.

• Актинолизат - стимулирует фагоцитарный процесс в организме, оказывает мощное иммуномодулирующее действие. Являясь по сути антигеном и воздействуя на иммунную систему через специфические внутриклеточные рецепторы иммунокомпетентных клеток, препарат стимулирует выработку антител к различным инфектантам  и повышает резистентность организма в целом. За счет торможения гиперпродукции воспалительных цитокинов и блокады действия медиаторов воспаления актинолизат снижает интенсивность воспалительного процесса. Препарат повышает общую активность организма, снимает усталость, улучшая качество придатков кожи- волос, ногтевых пластин.

2. Фармакокинетика

Полиоксидоний характеризуется высокой биодоступностью (89%), досягая максимальной концентрации в крови при внутримышечном введении через 40 минут, быстро распределяется по всем органам и тканям. Период полураспределения в организме при внутривенном введении - 25 мин., полувыведения (медленная фаза) - 25,4 часа, при внутримышечном введении - 36,2 часа. В организме препарат метаболизируется и выводится преимущественно через почки.

Ликопид его биодоступность составляет 7-13%, C_max достигается через 1,7 ч. Ликопид^♠ метаболизируется на марамилпептидные фрагменты лизоцимом, а N-ацетилмурамил-аланин амидаза гидролизует связь между остатком мурамовой кислоты, олигосахарида и пептидной составляющей. Ликопид выводится почками, кишечником и лёгкими, T_1/2равен 4,5 ч.

Имунофан полностью всасывается из места инъекции и быстро разрушается до составляющих его естественных аминокислот.

Ронколейкин при внутривенном введении Ронколейкина наблюдается быстрое возрастание концентрации интерлейкина-2 в плазме, период его полураспада в сыворотке равен 5-7 мин. При подкожном введении Ронколейкина время полураспада интерлейкина-2 увеличивается в три раза. Выведение интерлейкина-2 осуществляется через почки с расщеплением до отдельных аминокислот.

Гала вет выводится из организма, в основном, через почки. После внутримышечной инъекции период полувыведения составляет 30-40 минут. Основные фармакологические эффекты наблюдаются в течение 72 часов.

Гликопин период полураспада препарата в организме составляет 4 часа. Выводится из организма главным образом с мочой.

Полиоксидоний хорошо всасывается и распределяется в тканях при внутримышечном и подкожном введении. Биодоступность 89%. После в/м введения Cmax достигается через 40 мин, после ректального введения - через 1 ч. Период полураспределения при в/в введении - 25 мин. Полиоксидоний метаболизируется в организме. Выводится преимущественно почками. T1/2 при в/в введении (медленная фаза) - 25.4 ч, при в/м введении - 36.2 ч. При ректальном введении T1/2 (быстрая фаза) составляет 30 мин, T1/2 (медленная фаза) - 36.2 ч.

Тимоген препарат быстро поступает в системный кровоток после его парентерального введения. Альфа-глутамил-триптофан натрия под воздействием пептидаз расщепляется на L-глутаминовую кислоту и L-триптофан, которые используются организмом в пептидном синтезе, при интраназальном распылении тимоген быстро и  полноценно всасывается в  кровь, распределяется по органам и тканям,обнаруживаясь (в порядке убывания ) в регионарных лимфоузлах, печени, почках,надпочечниках, селезёнке, тимусе, в сыворотке крови. Период полувыведения дипептида не превышает 60 мин. В элиминациитимогена ведущую роль играет  его биотрансформация,в меньшей степени – почечная экскреция. Тимоген практически не выводится сжелчью. Продуктами биотрансформации Тимогена являются глутаминовая кислота итриптофан – аминокислоты, остатки которых и образуют молекулу Тимогена, иных метаболитов не образуется.

Вывод: Проведя изучения фармакокинетики иммуномодуляторов ,только у 8 она изучена подробно.

Таблица 2