КНОРРЕ_3227
.pdf380 |
Глава 17. Гормоны |
Далее элементарный иод (а возможно, и Г) немедленно реагирует с фе нольным кольцом тирозина (в некоторых случаях с имидазольным кольцом гистидина) в составе белка тиреоглобулина. Тиреоглобулин содержит около 120 остатков тирозина и служит запасной формой тиреоидных гормонов, ос вобождающихся в результате протеолиза белка.
В основе химического строения тиреоидных гормонов лежит тирониновое ядро, состоящее из двух связанных кислородным мостиком молекул L- тирозина, содержащее 3 или 4 атома йода. Это 3,5,3 '-трииодтиронин (ТЗ)
к тироксин (3,5,3’,5 ’-тетраиодтиронин, Т4) - гормоны, обладающие наибо лее широким спектром действия.
трииодтиронин(ТЗ) |
тетраиодтиронин(Т4) |
При их синтезе первоначально в составе белковой молекулы тиреоглобу лина образуются моно- и дииодтирозины.
с/=о
/
СН -
\
NH
\
Эффекты тиреоидных гормонов возрастают с повышением их концентра ции в крови и в значительной мере зависят от соотношения между ТЗ и Т4. При этом ТЗ значительно активнее Т4. Тироксин может превращаться в трииодтиронин вне щитовидной железы. Под их контролем находится ряд важнейших биохимических процессов, осуществляющих регуляцию белково го, углеводного, липидного и водно-солевого обмена, энергетические процес сы в клетке, рост и дифференцировку клеток и развитие организма. Тироксин и его аналоги способны взаимодействовать с клеточными мембранами, мито хондриальными кристами, ядерными компонентами и структурными элемен тами эндоплазматического ретикулума. Гормоны щитовидной железы, повидимому, свободно проникают в ядро и там связываются со своими специ фическими рецепторами.
В реализации гормонального эффекта тиреоидных гормонов в настоящее время все большее значение придается образующимся при деиодировании высокоактивным Г и Г. Существовало даже мнение, что гормоны щитовид ной железы являются лишь носителями (транспортерами) иода - возможно,
§17.2. Гормоны - производные аминокислот |
381 |
самостоятельного специфического регулятора обменных процессов в клетке. Процесс деиодирования тиреоидных гормонов постепенно приводит к пол ному удалению свободного иода, который быстро окисляется в йодид и экскретируется с мочой.
Тиреоидные гормоны вызывают изменение активности многих фермен тов, участвующих в биосинтезе белка, и некоторых других, например, глутаматдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, т. е. стимулируют метаболические процессы.
Мозговое вещество надпочечников продуцирует два главных гормона стресса - катехоламины адреналин и норадреналин, производные 3,4- дигидроксифенилэтиламина, исходным соединением для которых также яв ляется тирозин. Образование этих гормонов начинается с дополнительного гидроксилирования фенольного кольца тирозина. Образовавшийся 3,4- дигидроксифенилаланин декарбоксилируется с образованием дофамина [2- (3,4-дигидроксифенил)этиламина]. Гидроксилирование 2-метиленовой груп пы дофамина приводит к норадреналину, а метилирование аминогруппы по следнего - к адреналину.
|
|
но |
но |
Н ° " \ _ / —C H f^ H -C O O ' |
|
Н О - < ( л > - С Н Г С Н -С О О ' |
НО—4 / ~ СНГ ^ Н2 ____^ |
NH, |
*■ |
NH, |
NH, |
+ 3 |
|
+ 3 |
+ 3 |
норадреналин |
адреналин |
Действие катехоламинов вызывает два ряда эффектов: быстрые и медлен но развивающиеся (определяемые как а- и Р-адренергические), опосредован ные мембранными а- и Р-рецепторами, представляющими собой белки, не сколько раз пронизывающие мембрану. Адреналин и норадреналин взаимо действуют с внутримембранными липофильными аминокислотными остат ками. Именно эти гормоны ответственны за перестройку метаболических процессов, направленную на мобилизацию жизненных ресурсов при стрес сах: поставляют жирные кислоты - основные энергетические молекулы для мышечной активности, глюкозу - источник энергии для мозга, понижают концентрацию инсулина. Эти гормоны проводят перестройки многих слож ных процессов: увеличивают частоту и силу сердечных сокращений, повы шают снабжение всех органов кислородом и т. д.
Модификация аминокислоты триптофана приводит к синтезу мелатонина - гормона эпифиза и ряда периферических органов. По химической структуре это Ы-ацетил-5-метилгидрокситриптамин.
382 |
Глава 17’ Гормоны |
В ходе синтеза непосредственным предшественником мелатонина является серотонин - 5-гидрокситриптамин, негормональное производное трипто фана, однако обладающее разнообразным биологическим действием. Он яв ляется регулятором сна и имеет отношение к болевым ощущениям при вос палительных процессах.
§ 17.3. Белково-пептидные гормоны
Белково-пептидные гормоны - наиболее многочисленные по физиологи ческим функциям и по числу секретирующих их желез, как правило, образу ются путем процессинга (последующего внерибосомального превращения) белковых предшественников. Такие белки-предшественники называются прогормонами. В большинстве случаев первоначально синтезируются пред шественники прогормонов - препрогормоны. Приставкой «пре» обозначают наличие у синтезируемого предшественника на N-конце специальной сиг нальной последовательности, с помощью которой определяется внутрикле точная локализация прогормона. Некоторые гормоны и нейромедиаторы мо гут образовываться из общего белкового предшественника. Это играет важ ную роль в проявлении их биологического действия, так как индукция или репрессия синтеза белкового предшественника приводит к усилению или по давлению синтеза ряда гормонов. Например, из гормона Р-липотропина, со стоящего из 91 аминокислотного остатка, образуется по крайней мере 6 пеп тидных гормонов, состоящих из аминокислотных остатков липотропина 1-58, 41-58, 61-91, 61-77, 61-76 и 61-65.
В поджелудочной железе происходит синтез пептидного гормона инсули на (строение человеческого гормона приведено на рис. 75, глава 10).
Этот гормон стимулирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат, ко торый далее превращается в гликоген - основное депо глюкозы у животных. Таким способом регулируется уровень глюкозы в кровяном русле. Избыток глюкозы приводит к тяжелому заболеванию - диабету, который до открытия инсулина уносил бесчисленное количество жизней. Открытие инсулина в 1922 году Фредериком Бантингом и введение в медицинскую практику еже
384 |
Глава 17. Гормоны |
Окись азота ядовита, поскольку обладает неспаренным электроном, т. е. является свободным радикалом, и поэтому высоко реакционноспособна. N0 оказалось соединением, относящимся к принципиально новой группе нейро медиаторов, отличающихся от всех известных ранее. Вещество, считавшееся ядом, оказалось незаменимым компонентом в функционировании организма человека и животных. Доказано, что N0 вызывает в клетках-мишенях акти вацию гуанилат-циклазы, катализирующей превращение GTP в циклогуанилат. Уникальность этого медиатора состоит в том, что он синтезируется по мере надобности и, выделяясь из клетки, диффундирует в соседние нейроны. Связываясь со своим внутриклеточным рецептором - атомом железа гема в активном центре гуанилатциклазы, N0 вызывает конформационные изме нения в этом ферменте и его активацию, ведущую к увеличению концентра ции внутриклеточной cGMP. Последний стимулирует фосфорилирование ря да белков клетки.
Увеличение концентрации cGMP - главный механизм, лежащий в основе эффекта сосудорасширяющего действия N0 при сердечно-сосудистых нару шениях (при приеме нитроглицерина образуется именно окись азота, являю щаяся действующим началом, приводящим к расслаблению мышц).
Нейромедиаторные свойства N0 исследовались на рецепторах глутамата, обладающих особенно высоким сродством к Ы-метил-О-аспартату. Глутамат обеспечивает синаптическую передачу нервного импульса на уровне рецеп торов, вызывая открытие ионных каналов, через которые ионы Са2+ проходят внутрь клетки, где связываются с белком кальмодулином, который в свою очередь активирует NO-синтазу.
Таким образом, окись азота - это небольшое короткоживущее соедине ние, участвующее в регуляции многих жизненно важных процессов, таких как контроль сосудистого тонуса, функционирование тромбоцитов, неспеци фический иммунный ответ, и являющееся важнейшим нейромедиатором.
§ 17.5. Стероидные гормоны
Вторая группа по механизму действия - это жирорастворимые, т. е. гид рофобные, гормоны. После секреции они связываются с транспортными бел ками крови и транспортируются к соответствующим органам. Далее свобод ный гормон за счет своей гидрофобности может попасть в различные клетки, но только в клетке-мишени связывается со своим рецептором, находящимся в цитоплазме или ядре. Связывание гормона с внутриклеточным рецептором вызывает определенное действие, которое и составляет гормональный ответ. Эта группа гормонов представлена стероидными гормонами, которые образу ются из холестерина (см. § 14.4). Они относятся к неомыляемым липидам.
Структурной основой молекул всех стероидных гормонов является циклопентанпергидрофенантреновая система (как правило, модифицированная), содержащая четыре кольца с тремя нелинейными сочленениями, т. е. являю
§17.5. Стероидные гормоны |
385 |
щаяся полициклическим соединением, производным тритерпена сквалена - общего предшественника всех стероидных гормонов. Кольцам этой системы присвоены обозначения А, В, С и D, а атомам этой системы - определенные номера.
|
|
эстран (пергидроцикло- |
сквален |
фенантрен |
пентанофенантрен) |
Как уже говорилось, благодаря своей липофильности стероидные гормо ны, секретируемые клетками эндокринных желез, легко проходят через плаз матические мембраны и свободно проникают внутрь клеток. Синтез стероид ных гормонов осуществляется из общего липидного предшественника холе стерина, структура которого приведена в § 14.4. Большая его часть содержит ся в эндокринных железах в форме эфиров с жирными кислотами в виде ли пидных капель, локализованных в цитоплазме. Эти липидные капли пред ставляют собой депо холестерина, откуда он может быть мобилизован с по мощью специфических ферментов. Биосинтез стероидных гормонов осуще ствляется сложной многостадийной ферментативной системой последова тельных реакций гидроксилирования (ферменты гидроксилазы или оксидазы)
идегидрогенизации. Эта система приводит к образованию минералокортикоидов (альдостерон) - гормонов, поддерживающих водно-солевой баланс,
иглюкокортикоидов (кортикостерон и кортизол), способствующих протека нию глюконеогенеза, т. е. синтезу глюкозы из продуктов катаболизма угле водов, а также к андрогенам и эстрагенам - мужским и женским половым гормонам. Лимитирующим этапом биосинтеза всех стероидных гормонов является переход холестерина в митохондрии, и его превращение в прегненолон с практически полным отщеплением боковой цепи в виде изокапронового альдегида.
§ 17.5. Стероидные гормоны |
387 |
ложении 3 и 17 находятся гидрокси- и кетогруппы. Введение в организм та ких соединений при нарушении гормонального обмена приводит к восста новлению вторичных половых признаков, а их недостаток - к атрофии ске летной мускулатуры и другим расстройствам и нарушениям метаболизма.
Андростерон |
Тестостерон |
Прогестерон - представитель гестагенных стероидных гормонов или прогестинов - связан с функцией яичников, необходим для зачатия и нор мального протекания беременности.
Д4-прогестерон
Кортикоиды - гормоны коры надпочечников, абсолютно необходимые для жизни высших животных, участвуют в регуляции обмена углеводов и белков. Для них характерна кетогруппа в положении 3, двойная связь меж ду 3 и 4 углеродными атомоми в A-кольце и гидроксиацетоновый остаток в положении 17, а также кетоили гидроксигруппа в положении 11. Корти коиды представлены двумя группами. Это глюкокортикоиды (кортизол, кор тизон и др.), принимающие участие в регуляции углеводного обмена. При нарушении их функции развивается сахарный диабет, нарушается метабо лизм гликогена. И вторая группа - минералокортикоиды, одним из предста вителей которых является альдостерон, участвующий в регуляции водно минерального обмена.